Внешний вид товара может отличаться от фотографииЦены на сайте не являются публичной офертой. Цены на сайте отличаются от цен в аптеках и действуют только при оформлении брони с помощью сайта. В процессе оформления заказа цена может незначительно измениться в зависимости от выбранной аптеки. При получении заказа в аптеке добавить товары по цене сайта будет невозможно, только отдельной покупкой по цене аптеки.
| Компонент | Содержание в 1 таблетке, |
| | мг |
| Ядро таблетки: | |
| Действующее вещество: | |
| Лапатиниба дитозилата | 405,0 |
| моногидрат, в пересчете на лапатиниб | 250,0 |
| Вспомогательные вещества: | |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 387,0 |
| Повидон К30 | 58,5 |
| Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) | 40,5 |
| Магния стеарат | 9,0 |
| Вода очищенная1 | q.s. |
| Оболочка таблетки: | |
| Опадрай* желтый YS-1-12524-A, содержащий: | 27,0 |
| - гипромеллоза | 17,23 |
| - титана диоксид | 7,13 |
| - краситель железа оксид красный (Е172) | 0,005 |
| - краситель железа оксид желтый (Е172) | 0,21 |
| - макрогол-400 | 2,16 |
| - полисорбат-80 | 0,27 |
1 - удаляется в процессе производства.
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись GS XJG.
Механизм действия
Лапатиниб - это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbBl) и HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгЬВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB 1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50 % лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-НЕR терапии.
Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях НЕR2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ЕrbВ2).
Всасывание
Абсорбция лапатиниба после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности площади под фармакокинетической кривой концентрация - время (AUC) составляет от 50 % до 100 %. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmaх) достигается примерно через 4 часа после приема.
Сmах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC - 36,2 (23,4-56,0) мкг х час / мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей.
При приеме с пищей с низким (5 % жира или 500 калорий) или высоким (50 % жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmах - приблизительно в 2,5 и 3 раза), соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер В1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов. Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72 %.
Выведение
Период полувыведения лапатиниба (Т 1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т1/2 равновесного состояния составляет 24 часа.
Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27 % (от 3 % до 67 %) в неизмененном виде, менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2 % введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56 % и 85 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшейся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, назначавшейся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и экспрессией гормональных рецепторов:
- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.
Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (отсутствие опыта применения).
Фертильность
Нет данных.
Беременность
Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований лапатиниба с участием беременных женщин. Влияние лапатиниба на плод неизвестно. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции, а также избегать наступления беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных крысах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых нарушений в развитии при применении в дозах, токсичных для матери.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли лапатиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты поступают в грудное молоко, во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных реакций у грудного ребенка.
Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом. Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100 и <, 1/10), нечасто ( 1/1 000 и <, 1/100), редко ( 1/10 000 и <, 1/1 000), очень редко (<, 1/10 000, включая отдельные случаи).
Монотерапия лапатинибом
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия,
Нарушения со стороны сердца
Часто: снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70 % случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70 % случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: интерстициальная болезнь легких / пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея (которая может приводить к дегидратации, однако, в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата).
Часто: поражение ногтей, включая паронихию.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: слабость,
Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сухость кожи.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: ладонно-подошвенный синдром.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны психики
Очень часто: бессонница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: воспаление слизистой оболочки рта.
Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом
При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности. но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.
Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: носовое кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, сухость кожи.
Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, грейпфрутового сока) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными явлениями. При необходимости одновременного применения пациентом мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанную таким образом, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, зверобоя продырявленного) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными явлениями. При необходимости одновременного применения пациентом мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной. Растворимость лапатиниба зависит от pH. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих pH желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27 % (в пределах от 6 % до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.
Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45 %. При внутривенном введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Необходима осторожность при одновременном применении лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.
Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью применять лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8.
Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23 % в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или Р-гликопротеина (Pgp). Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с паклитакселом.
Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или Сmах каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении. Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC активного метаболита иринотекана, SN-38, примерно на 40 %. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с иринотеканом. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98 %. Следует с осторожностью применять лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами PgP.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).
Применение лапатиниба в комбинации с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов. Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.
Препарат Тайверб принимают за 1 час до еды или через 1 час после - еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
В комбинации с капецитабином
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг/м2 сут, в 2 приема (каждые 12 часов) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21 дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.
В комбинации с трастузумабом
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.
Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг/кг, в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг внутривенно один раз в неделю.
Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (шесть таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов - ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2,5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначений с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.
Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Диарея
Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-ой или 2-ой степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность
