ФАЙКОМПА табл. 8 мг №28

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: перампанел (в пересчете на безводное вещество) 8 мг.

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.

Всасывание. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет его скорость. По сравнению с приемом натощак при одновременном приеме препарата с пищей, Cmax перампанела в плазме снижается, а время ее достижения увеличивается на 2 часа.

Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Метаболизм. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования.

Согласно результатам исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 в микросомах печени человека, первичный окислительный метаболизм опосредуется изоферментами CYP3А4. Однако метаболизм перампанела до конца не изучен, другие его пути не исключены.

После применения радиоактивно меченого перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Выведение. После приема радиоактивно меченого перампанела здоровыми пожилыми добровольцами 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний T1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3А4, T1/2 перампанела составлял 25 часов.

Линейность/Нелинейность. У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) при умеренной степени. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени до 306 часов против 125 часов у здоровых добровольцев, при умеренной степени до 295 часов против 139 часов .

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и Cl креатинина 39160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и клиренсом креатинина отмечено не было.

Влияние пола. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, клиренс перампанела у женщин (0,605 л/ч) был на 17% ниже, чем у мужчин (0,73 л/ч).

Пациенты пожилого возраста (&ge,65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела.

Пациенты детского возраста. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Среди основных цитохромов и УДФ-глюкуронилтрансфераз печени перампанел (30 мкмоль/л) в экспериментах на микросомах печени человека слабо ингибировал изоферменты CYP2C8 и UGT1A9 in vitro.

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. По сравнению с положительным контролем (включая фенобарбитал и рифампицин) среди основных цитохромов и УДФ-глюкуронилтрансфераз в культуре гепатоцитов человека перампанел слабо индуцировал изоферменты CYP2В6 (30 мкмоль/л) и CYP3А4/5 (&ge,3 мкмоль/л).

Файкомпа оказывает противоэпилептическое действие.

Препарат Файкомпа показан в качестве вспомогательного средства для лечения парциальных приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте от 12 лет и старше при наличии или отсутствии вторично генерализованных приступов.

• гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата,
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция,
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность,
• пациенты, находящиеся на гемодиализе,
• беременность,
• период лактации,
• дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Файкомпа рекомендуется только в случае крайней необходимости.

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияние на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавшими перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1174 принимали препарат в течение 6 месяцев и 703 более 12 месяцев.

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7, 4,2 и 13,7% у пациентов, получавших перампанел соответственно в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1,4% у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (&ge,1% в сводной группе принимавших перампанел и больше чем в группе плацебо).

Ниже перечислены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (&ge,1/10), часто (&ge,1/100,

Нарушения со стороны питания и обмена веществ: часто снижение аппетита, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головокружение, сонливость, часто атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность.

Нарушения со стороны органа зрения: часто диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто центральное головокружение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто тошнота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто боль в спине.

Общие нарушения: часто нарушение походки, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: часто повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто падения.

Подростки. На основании данных клинических исследований можно ожидать, что частота, характер и выраженность нежелательных реакций у подростков те же, что и у взрослых.

Препарат Файкомпа не является мощным индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 или изофермента UGT, участвующего в реакциях глюкуронирования.

Пероральные контрацептивные средства

В дозе 12 мг/сут (но не 4 или 8 мг/сут) перампанел снижал Cmax и AUC левоноргестрела приблизительно на 40%. Перампанел в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его Cmax на 18%. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа, следует учитывать вероятность снижения эффективности контрацептивных средств, содержащих левоноргестрел, и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).

Взаимодействие с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Потенциальное взаимодействие препарата Файкомпа (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных трех исследований III фазы. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации ПЭП приведен в таблице:

Таблица

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.

Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами ферментов (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин) увеличивают общий клиренс перампанела и соответственно снижают его плазменные концентрации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев, карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3 (в 3 раза).

Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавшими препарат Файкомпа в дозах до 12 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Прием препарата Файкомпа клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонизамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (12 мг/сут).

При одновременном приеме препарата перампанела с окскарбазепином, клиренс последнего снижался на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Дозу перампанела подбирают до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты изофермента CYP3A

У здоровых добровольцев препарат Файкомпа (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов изофермента CYP3A) при приеме более высоких доз препарата Файкомпа.

Влияние индукторов изоферментов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов изоферментов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20% продлевал его T1/2 на 15% (67,8 против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с периодом полувыведения бó,льшим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта. Мощные ингибиторы других изоферментов цитохрома Р450 также потенциально могут увеличивать концентрацию перампанела.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием препарата Файкомпа (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияния на AUC или Cmax леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия на здоровых добровольцах эффект, оказываемый перампанелом на внимательность и быстроту реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии. Этот эффект также наблюдается при приеме препарата Файкомпа в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение у подростков

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.

Симптомы: клинический опыт передозировки перампанелом у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к получению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение, восстановление прошло без последствий.

Лечение: специфического антидота не существует. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный T1/2 перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

Суицидальная настороженность

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении препарата Файкомпа. Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения, должно быть назначено соответствующее лечение.

Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы.

Пероральные контрацептивы

На фоне приема препарата Файкомпа в дозе 12 мг/сут эффективность прогестаген-содержащих гормональных контрацептивов, может быть снижена (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции.

Завершение терапии

Рекомендуется завершать терапию препаратом Файкомпа постепенно для того, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. В крайних случаях возможно резкое прекращение приема препарата, учитывая его длительный период выведения и относительно медленное снижение его концентрации в плазме после прекращения приема.

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов, причина которой неизвестна.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физическая агрессия или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими изофермент CYP3A

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. 50% ответ на лечение перампанелом в дозе 4, 8 и 12 мг был достигнут, соответственно, у 23, 31,5, и 30% пациентов на фоне приема ПЭП, индуцирующих изофермент CYP3A, и, соответственно, у 33,3, 46,5 и 50% пациентов, которые принимали ПЭП, не влияющие на активность ферментов. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг.

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, не являющимися ПЭП

Переносимость и эффект терапии перампанелом должны тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов изоферментов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме, и может потребоваться коррекция его дозы.

Монотерапия

В течение 28 дней судороги не возникали у 26,5% принимавших перампанел в клинических исследованиях (в группе плацебо у 01,7%). Сведения о влиянии отмены сопутствующей противосудорожной терапии отсутствуют.

Файкомпа обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управления транспортом и использования механизмов. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия.

При температуре не выше 30 C.