ГЕНВОЯ табл. п/о плен. 150+10+150+200 мг №30

Состав

1 таблетка содержит:
действующие вещества: кобицистат на диоксиде кремния 288,5 мг (в пересчете на кобицистат 150 мг), тенофовира алафенамид фумарат 11,2 мг (в пересчете на тенофовира алафенамид 10 мг), элвитегравир 150 мг и эмтрицитабин 200 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
оболочка таблетки: Опадрай II Зеленый 85F110095, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, индигокармин FD&C Blue 2, краситель железа оксид желтый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета с гравировкой «GSI» на одной стороне и «510» на другой.

Действие

Противовирусное (ВИЧ) средство

Фармакодинамика

Механизм действия
Генвоя® – это комбинированный препарат с фиксированной дозой кобицистата, тенофовира алафенамида, элвитегравира и эмтрицитабина.
Элвитегравир является ингибитором переноса цепи интегразой вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (ингибитор интегразы). Интеграза представляет собой кодируемый фермент ВИЧ-1, необходимый для репликации вируса. Ингибирование интегразы предотвращает интеграцию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ-1 в геномную ДНК организма хозяина, блокируя образования провируса ВИЧ-1 и распространение вирусной инфекции.

Кобицистат является селективным необратимым ингибитором ферментов цитохрома Р450 (CYP) подсемейства CYP3A. Кобицистат ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм, что усиливает системное воздействие субстратов цитохрома CYP3A, таких как элвитегравир, чья биодоступность ограничивается, а время полувыведения укорачивается при метаболизме с участием CYP3A.
Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) и аналогом нуклеозида 2-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Тенофовира алафенамид – это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином А, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.
Противовирусная активность in vitro
Элвитегравир, эмтрицитабин и тенофовира алафенамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточной культуре. Противовирусная синергия сохранялась при исследовании элвитегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в присутствии кобицистата.
Противовирусная активность элвитегравира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали на лимфобластоидных клетках, моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови, при этом значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) находились в диапазоне 0,02-1,7 нМ. Элвитегравир показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,1-1,3 нМ), а также активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 0,53 нМ).

Кобицистат не имеет определимой противовирусной активности в отношении ВИЧ-1 и не является антагонистом в отношении противовирусных эффектов элвитегравира, эмтрицитабина или тенофовира.
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 для эмтрицитабина находились в диапазоне 0,0013-0,64 пМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении клад А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-0,075 пМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,007-1,5 пМ).
Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 субтипа В оценивали на лимфобластоидных клеточных линиях, МКПК, первичных моноцитах/макрофагах и CD4+-T лимфоцитах. Значения ЭК50 для тенофовира алафенамида находились в диапазоне 2,0-14,7 нМ. Тенофовира алафенамид показал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении всех групп ВИЧ-1 (М, N и О), включая субтипы А, В, С, D, Е, F и G (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,10-12,0 нМ), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность в отношении ВИЧ-2 (значения ЭК50 находились в диапазоне 0,91-2,63 нМ).
Резистентность
In vitro
Снижение чувствительности к элвитегравиру наиболее часто связано с первичными мутациями интегразы T66I, E92Q и Q148R. Дополнительные мутации интегразы, выявленные в ходе селекции клеточных культур, включали Н51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q и R263K. ВИЧ-1 с вызванными действием ралтегравира заменами Т66А/К, Q148H/K И N155H показал перекрестную резистентность к элвитегравиру.
Резистентность in vitro к кобицистату не может быть продемонстрирована из-за отсутствия у этого препарата противовирусной активности.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с мутациями M184V/I в ОТ ВИЧ-1.
Изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к тенофовира алафенамиду экспрессируют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1; кроме того, временно наблюдали мутацию К70Е в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Изоляты ВИЧ-1 с мутацией K65R имеют слабое снижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину.
Пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию
В объединенном анализе выполняли генотипирование изолятов ВИЧ-1, полученных от ранее не получавших антиретровирусную терапию пациентов, принимавших препарат Генвоя® в исследованиях Фазы 3, с уровнем РНК ВИЧ-1 ?400 копий/мл при подтвержденном отсутствии вирусологического ответа, на 144 неделе или в момент досрочного прекращения приема исследуемого препарата. Вплоть до 144 недели развитие одной или более первичных мутаций, ассоциированных с резистентностью к элвитегравиру, эмтрицитабину или тенофовиру алафенамиду, наблюдали в изолятах ВИЧ-1, полученных от 12 из 22 пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования от парных изолятов – исходных и полученных после неэффективной терапии препаратом Генвоя® (12 из 866 пациентов [1,4%]) – в сравнении с 12 из 20 изолятов с неэффективным лечением, полученных от пациентов с пригодными для оценки данными генотипирования в группе лечения E/C/F/TDF (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксил фумарат) (12 из 867 пациентов [1,4%]). Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе препарата Генвоя® возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 11) и K65R/N (n = 2) в ОТ и T66T/A/I/V (n = 2). E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) и N155H (n = 2) в интегразе. Из изолятов ВИЧ-1 от 12 пациентов с развитием резистентности в группе E/C/F/TDF возникшими мутациями являлись M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) и L210W (n = 1) в ОТ и E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) и N155H/S (N = 3) в интегразе. У большинства изолятов ВИЧ-1, полученных от пациентов в обеих группах терапии, у которых развились мутации резистентности к элвитегравиру, развились мутации резистентности и к эмтрицитабину, и к элвитегравиру.

В фенотипических анализах пациентов в популяции для итогового анализа резистентности у 7 из 22 пациентов (32%) имелись изоляты ВИЧ-1 со снижением чувствительности к элвитегравиру в группе препарата Генвоя® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 из 20 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF; в изолятах ВИЧ-1 от 8 пациентов (36%) отмечалось снижение чувствительности к эмтрицитабину в группе препарата Генвоя® в сравнении с изолятами ВИЧ-1 от 7 пациентов (35%) в группе E/C/F/TDF. У одного пациента в группе препарата Генвоя® (1 из 22 [4,5%]) и у 2 пациентов в группе E/C/F/TDF (2 из 20 [10%]) имелось снижение чувствительности к тенофовиру.
Пациенты с вирусологической супрессией
Три пациента с возникшей резистентностью ВИЧ-1 к препарату Генвоя® (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) были выявлены до 96 недели в клиническом исследовании с участием пациентов с вирусологической супрессией, переведенных со схемы лечения, включающей эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и третий препарат.
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ
В клиническом исследовании с участием пациентов с супрессией виремии, обусловленной ВИЧ, и сочетанной инфекцией хронического гепатита В, получавших препарат Генвоя® на протяжении 48 недель (n=72), 2 пациента подходили для проведения анализа резистентности. У этих 2 пациентов, не было выявлено никаких замен аминокислот, связанных с резитентностью к любому из компонентов препарата Генвоя® при ВИЧ-1 или ВГВ.
Перекрестная резистентность у ВИЧ 1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения или достигших вирусологической супрессии
Вирусы, резистентные к элвитегравиру, показывают различные степени перекрестной резистентности к ингибитору интегразы ралтегравиру в зависимости от типа и количества мутаций. Вирусы, экспрессирующие мутации T66I/A, сохраняют чувствительность к ралтегравиру, тогда как большинство других паттернов показало снижение чувствительности к ралтегравиру. Вирусы, экспрессирующие мутации резистентности к элвитегравиру или ралтегравиру, сохраняют чувствительность к долутегравиру.
Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.
Мутации K65R и К70Е приводят к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняют чувствительность вируса к зидовудину.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь во время еды у ВИЧ-1-инфицированных пациентов пиковые концентрации в плазме крови наблюдались приблизительно через 4 часа после приема дозы для элвитегравира, через 3 часа после приема дозы для кобицистата, через 3 часа после приема дозы для эмтрицитабина и через 1 час после приема дозы для тенофовира алафенамида. Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmax, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) у ВИЧ-1-инфицированных пациентов составили соответственно 1,7 ± 0,39 мкг/мл, 23 ± 7,5 мкг·ч/мл и 0,45 ± 0,26 мкг/мл для элвитегравира, который обеспечивает коэффициент ингибирования ~10 (отношение Ctrough: концентрация, при которой достигается ИК95 с поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа). Соответствующие средние значения в равновесном состоянии показателей Cmax, AUCtau и Ctrough (среднее значение ± СО) составили 1,1 ± 0,40 мкг/мл, 8,3 ± 3,8 мкг ч/мл и 0,05 ±0,13 мкг/мл для кобицистата; 1,9 ± 0,5 мкг/мл, 13 ± 4,5 мкг ч/мл и 0,14 ± 0,25 мкг/мл для эмтрицитабина. Средние значения в равновесном состоянии показателей Сmax и AUCtau для тенофовира алафенамида составили 0,16±0,08 мкг/мл и 0,21±0,15 мкг·ч/мл соответственно.
Для элвитегравира показатели Сmax и AUC увеличивались на 22% и 36% при приеме с легкой пищей и на 56% и 91% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. Экспозиции кобицистата не изменялись под влиянием легкой пищи и, несмотря на незначительное снижение на 24% и 18% показателей Сmax и AUC соответственно при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, никаких различий в ее способности приводить к усилению фармакологического действия элвитегравира не наблюдалось. Экспозиции эмтрицитабина не изменялись под влиянием легкой пищи или пищи с высоким содержанием жиров. По сравнению с приемом препарата натощак, прием препарата Генвоя® с легкой пищей (~400 ккал, 20% жиров) или с пищей с высоким содержанием жиров (~800 ккал, 50% жиров) в целом не влияет на экспозиции тенофовира алафенамида в клинически значимой степени (при приеме с легкой пищей или с пищей с высоким содержанием жиров AUC приблизительно на 15% и 18% выше по сравнению с приемом натощак соответственно).
Распределение
Элвитегравир на 98-99% связывался с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне от 1 нг/мл до 1,6 мкг/мл. Среднее отношение концентраций препарата в плазме и в крови составляло 1,37.
Кобицистат на 97-98% связывался с белками плазмы крови человека, и среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации препарата в крови составляло 2.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. При пиковой концентрации в плазме крови, среднее отношение концентрации препарата в плазме к концентрации в крови составляло ~1,0, а среднее отношение концентрации препарата в сперме к концентрации в плазме составляло ~4,0.
Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляет <0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, собранных в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80%.
Метаболизм
Элвитегравир первоначально подвергается окислительному метаболизму посредством цитохрома CYP3A, затем вторичной глюкуронизации ферментами УДФ-ГТ 1А1/3. После приема внутрь меченого [14С] элвитегравира он являлся преобладающим препаратом в плазме крови, составляя ~94% циркулирующих радиоактивных соединений. Метаболиты ароматического и алифатического гидроксилирования или глюкуронизации присутствуют в очень низких концентрациях, что отражает значительно более низкую противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 и отсутствие их вклада в общую противовирусную активность элвитегравира.
Кобицистат метаболизируется путем опосредованного цитохромом CYP3A (основного) и цитохромом CYP2D6 (второстепенного) окисления и не подвергается глюкуронизации. После приема внутрь [14С]-кобицистата 99% циркулирующих радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на долю неизмененного кобицистата.
Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов цитохрома CYP человека. После приема [14С]-эмтрицитабина полное выведение дозы эмтрицитабина осуществлялось с мочой (~86%) и калом (~14%). Тринадцать процентов дозы выводилось с мочой в виде трех предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной части с образованием 3-сульфоксидных диастереомеров (~9% от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2-O-глюкуронида (~4% от дозы). Другие идентифицируемые метаболиты отсутствовали.

Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) катепсином А в МКПК (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах; а также карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется с образованием активного метаболита тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях с участием людей прием пероральной дозы 10 мг тенофовира алафенамида в препарате Генвоя® приводил к тому, что концентрации тенофовира дифосфата были более чем 4-кратно выше в МКПК и на >90% ниже в плазме крови по сравнению с таковыми для пероральной дозы 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в составе E/C/F/TDF.
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под действием цитохромов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовира алафенамид минимально метаболизируется при посредстве цитохрома CYP3A4. При совместном применении с пробой умеренного индуктора цитохрома CYP3A эфавиренза значимые изменения экспозиции тенофовира алафенамида отсутствовали. После приема тенофовира алафенамида [14С]-радиоактивность в плазме крови демонстрировала зависимый от времени профиль, причем первые несколько часов преобладающим соединением являлся тенофовира алафенамид, а в оставшийся период – мочевая кислота.
Выведение
После приема внутрь [14С]-элвитегравира/ритонавира 94,8% дозы выводилось скалом, что соответствует данным о гепатобилиарной экскреции элвитегравира; 6,7% принятой дозы выводилось с мочой. Медиана конечного периода полувыведения элвитегравира из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 12,9 часа.
После приема внутрь [14С]-кобицистата 86% и 8,2% дозы выводилось скалом и мочой соответственно. Медиана конечного периода полувыведения кобицистата из плазмы крови после приема E/C/F/TDF составляет приблизительно 3,5 часа, а связанные с этим экспозиции кобицистата обеспечивают приблизительно 10-кратное повышение Ctrough элвитегравира относительно IC95 поправкой на связывание с белками для вируса ВИЧ-1 дикого типа.
Эмтрицитабин преимущественно выделяется почками с полным выведением полученной дозы с мочой (приблизительно 86%) и экскрементами (приблизительно 14%). Тринадцать процентов дозы эмтрицитабина обнаруживались в моче в виде трех метаболитов. Общий клиренс эмтрицитабина составлял в среднем 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.
Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида представляет собой вспомогательный путь, по которому с мочой выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид большей частью выводится после метаболизма до тенофовира. Медиана времени полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками, в этом задействованы два механизма – клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст, пол и этническая принадлежность
Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с половой или этнической принадлежностью, для элвитегравира, усиленного кобицистатом, кобицистата, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.
Экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида, достигнутые у 24 пациентов-подростков в возрасте от 12 до <18 лет, получавших препарат Генвоя® в исследовании Фазы 2/3, были схожими с экспозициями, достигнутыми у ранее не получавших лечения взрослых пациентов после приема препарата Генвоя

Пациенты с нарушением функции почек
Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира, кобицистата, тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный КК > 15, но <30 мл/мин) в исследованиях с элвитегравиром – усиленным кобицистатом, или с тенофовира алафенамидом, соответственно, не наблюдалось. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была выше (КК <30 мл/мин) (33,7 мкг·час/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·час/мл).
Пациенты с нарушением функции печени
Оба препарата, и элвитегравир, и кобицистат, преимущественно метаболизируются в печени и выводятся печенью. Исследование фармакокинетики элвитегравира, усиленного кобицистатом, было выполнено с участием пациентов, не инфицированных ВИЧ-1, с нарушением функции печени средней степени тяжести (Класс В по Чайлд-Пью). Клинически значимых различий в фармакокинетике элвитегравира или кобицистата между пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести и участниками с нормальной функцией печени не наблюдалось. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (Класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику элвитегравира или кобицистата не исследовали.
У пациентов с нарушением функции печени фармакокинетику эмтрицитабина не исследовали; тем не менее, значимого метаболизма эмтрицитабина ферментами печени не происходит, поэтому влияние нарушения функции печени должно быть ограниченным.
Клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести выявлено не было. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени в целом концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови были ниже, чем таковые, наблюдаемые у участников исследования с нормальной функцией печени. С поправкой на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и нормальный функцией печени были схожими.
Коинфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или гепатита С
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Ограниченные данные популяционного анализа фармакокинетики (n = 24) показали, что инфекция, обусловленная вирусом гепатита В и/или С, не оказывала клинически значимого влияния на экспозицию усиленного элвитегравира.
Беременность и период после родов
Результаты проспективного пострегистрационного исследования показали, что терапия режимами, содержащими кобицистат и элвитегравир во время беременности, приводит к более низким экспозициям элвитегравира и кобицистата.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-1 инфекции при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру, в следующих случаях:
взрослые и дети в возрасте старше 12 лет и массой тела не менее 35 кг;
дети в возрасте старше 6 лет и массой тела не менее 25 кг, для которых не подходят альтернативные схемы лечения вследствие токсичности.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кобицистату, тенофовира алафенамиду, элвитегравиру, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата.
Дети в возрасте до 6 лет и массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
Дети в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с нарушением функции почек (отсутствуют данные по режиму дозирования);
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) (имеются ограниченные данные об использовании препарата Генвоя® у данной популяции).
Беременность и период грудного вскармливания.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Совместное применение с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно под действием цитохрома CYP3A и для которых повышение концентрации в плазме крови связано с возможностью развития серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
альфа-1 адреноблокаторы: алфузозин;
антиаритмические препараты: амиодарон, хинидин;
производные спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин;
препараты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта: цизаприд;
ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;
нейролептики/антипсихотики: пимозид, луразидон;
ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии;
седативные/снотворные препараты: мидазолам, триазолам (для приема внутрь).
Совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
противосудорожные: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
антимикобактериальные: рифампицин;
лекарственные препараты растительного происхождения: зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
Совместное применение с дабигатраном этексилатом, субстратом Р-гликопротеина (P-gp) см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью

У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, в том числе – хронический активный гепатит В или С (см. раздел «Особые указания»);
Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (см. раздел «Особые указания»);
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Особые указания»):
Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, флуконазол;
Антибиотики группы макролидов: телитромицин;
Противодиабетические препараты: метформин;
Пероральные контрацептивные препараты, содержащие дроспиренон в качестве прогестагена;
Антиаритмические средства: дигоксин, дизопирамид, флекаинид, лидокаин системного действия, мексилетин, пропафенон;
Блокаторы рецепторов эндотелина: бозентан;
Гиполипидемическое средство (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы): аторвастастин, питавастатин;
Совместное применение с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
Антимикобактериальные препараты: рифабутин;
Совместное применение с глюкокортикостероидами, которые метаболизируются под действием цитохрома CYP3A, включая бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон;
Антикоагулянты: апиксабан, ривароксабан, эдоксабан;
Ингаляционный бета-агонист: сальметерол.
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
Лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовир дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ инфекции;
Лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции;
Совместное применение с пероральными контрацептивными препаратами, содержащими иной прогестаген, чем дроспиренон или норгестимат;
Совместное применение с препаратом колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим, применение препарата Генвоя® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Генвоя® у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела менее 25 кг пока не доказана. Данные отсутствуют.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия.

Психические нарушения: часто - необычные сновидения; нечасто - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, боль в области живота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; нечасто - зуд.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Прочие: часто - усталость.

Передозировка

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочное действие»). Лечение передозировки препаратом Генвоя® включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Поскольку элвитегравир и кобицистат обладают высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Особые указания

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии значительно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Необходимо принимать предосторожности для предупреждения передачи согласно местным рекомендациям.
Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и вирусом гепатита В или С
Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.
Безопасность и эффективность препарата Генвоя® для пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и вирусом гепатита С (ВГС), не доказана.
Тенофовира алафенамид активен в отношении вируса гепатита В (ВГВ). Прерывание лечения препаратом Генвоя® пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Генвоя® при помощи как клинического, так и лабораторного последующего наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.
Заболевание печени
Безопасность и эффективность препарата Генвоя® для пациентов с серьезной исходной патологией печени не доказаны.
Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.
Масса тела и метаболические параметры
В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и концентрацию липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.
Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия
Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.
Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих препарат Генвоя® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.
Остеонекроз
Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.
Нефротоксичность
Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.
Назначение совместно с другими лекарственными препаратами
Некоторые лекарственные препараты не следует назначать совместно с препаратом Генвоя® (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Препарат Генвоя® не следует назначать совместно с другими антиретровирусными лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Препарат Генвоя® не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемыми для лечения инфекции ВГВ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Требования в отношении контрацепции
Пациенткам, способным к деторождению, следует использовать либо гормональный контрацептивный препарат, содержащий не менее 30 мкг этинилэстрадиола и дросперинон или норгестимат в качестве прогестагена, либо использовать альтернативный надежный метод контрацепции (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение препарата Генвоя® с оральными контрацептивами, содержащими иные прогестагены, чем норгестимат, следует избегать (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Ожидается, что концентрация дроспиренона после совместного введения с препаратом Генвоя® будет увеличена, а клинический мониторинг рекомендуется в связи с возможным риском развития гиперкалиемии (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Дети
В клиническом исследовании Фазы 2/3 в ходе которого препарат Генвоя® назначали 23 инфицированным ВИЧ-1 детям, средний возраст которых составлял 10 лет (диапазон от 8 до 11 лет), средние экспозиции элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина, тенофовира и тенофовира алафенамида были выше (от 20 до 80%), чем у взрослых пациентов.
Беременность
Было показано, что терапия кобицистатом и элвитегравиром во время беременности приводит к снижению экспозиции элвитегравира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В связи с этим, применение препарата Генвоя® противопоказано во время беременности. Женщины, которые забеременели во время терапии препаратом Генвоя®, должны быть переведены на альтернативный режим (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о случаях головокружения во время лечения препаратом Генвоя®.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг+10 мг+150 мг+200 мг.
По 30 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.
Внутрь флакона помещают поглотитель влаги (силикагель) 3 грамма.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Патеон Инк