ЭЗЕТИМИБ ОЗОН табл. 10 мг №100

Состав

"Состав на 1 таблетку: Действующее вещество: эзетимиб – 10,0 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 57,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) – 20,0 мг; кроскармеллоза натрия – 8,0 мг; гипромеллоза – 2,0 мг; натрия лаурилсульфат – 2,0 мг; магния стеарат – 1,0 мг."

Лекарственная форма

Таблетки

Описание

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской.

Действие

Гиполипидемический препарат - ингибитор абсорбции холестерина

Фармакодинамика

Гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание ¹⁴C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.

Фармакокинетика

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). С_max эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

Т_1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78%, с мочой - около 11%.

Показания к применению

Первичная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, возможно также применение ЛПНП-афереза); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) - повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов.

Противопоказания

Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эзетимибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности прием эзетимиба следует прекратить.

Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода. Установлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком у лактирующих крыс.

Применение у детей

Эзетимиб не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности
В клинических исследованиях длительностью до 112 недель, в которых пациенты
принимали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в монотерапии (n=2396), одновременно со
статином (n=11 308) или одновременно с фенофибратом (n=185), эзетимиб показал
хорошую переносимость. Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими.
Общая частота нежелательных реакций и частота случаев отмены лечения в связи с
нежелательными реакциями при приеме эзетимиба были сопоставимы с данными
показателями при приеме плацебо.
В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с
участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных
клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН))
активности «печеночных» трансаминаз сыворотки крови составила 4,5% в группе
пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7% в группе пациентов,
принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии
составила 0,6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7% в
группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел
«Особые указания»). Не наблюдалось повышения активности креатининфосфокиназы
(КФК) (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.
Пациенты с ишемической болезнью сердца
В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследовании снижения риска развития
сердечно-сосудистых событий) 18 144 пациентов с ИБС принимали симвастатин +
эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (n=9067; из которых у 6% пациентов была проведена титрация
дозы до 80 мг+ 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (n=9077; из которых у 27% пациентов
была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах
был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6
лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных реакций составила
10,6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1% в группе
пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составляла 0,2% у
пациентов, принимавших эзетимиб + симвастатин, и 0,1% у пациентов, получавших
симвастатин, при этом миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или
мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз
выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз
выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составляла 0,1% в группе пациентов,
принимавших эзетимиб + симвастатин и 0,2% в группе пациентов, принимавших
симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или
мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз
выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными
повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции
почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции
почек. Частота последовательных повышений активности «печеночных» трансаминаз (не
менее чем в 3 раза выше ВГН) составляла 2,5% в группе пациентов, принимавших эзетимиб
+ симвастатин и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел «Особые
указания»).
Нежелательные реакции со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% пациентов,
принимавших симвастатин + эзетимиб и у 3,5% пациентов, принимавших симвастатин.
Частота госпитализации с холецистэктомией составила 1,5% в обеих группах. Рак
(определяемый как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в
течение исследования у 9,4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и у 9,5%
пациентов, принимавших симвастатин.
Пациенты с хронической болезнью почек
В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротективного
действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный
гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и
симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили
безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана
длительности наблюдения составила 4,9 года). В данном клиническом исследовании
регистрировались только серьезные нежелательные реакции и прекращение приема
препарата по причине развития нежелательных реакций. Частота прекращения приема
препарата была сопоставима в обеих группах (10,4% в группе пациентов, принимавших
комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,8%
в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза
составила 0,2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с
фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1% в группе пациентов,
принимавших плацебо. Последовательные повышения активности «печеночных»
трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших
комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6%
пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось
статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных реакций, как
злокачественные новообразования (9,4% в группе пациентов, принимавших
комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5%
в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения
желчнокаменной болезни или панкреатита.
Лабораторные показатели
В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически
значимых повышений активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови
(активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при
применении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и при приеме плацебо (0,3%). При изучении
безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения
активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3% у пациентов,
принимавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4% у пациентов, принимавших
статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно
протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на
исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более
раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным
показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.
Дети и подростки от 6 до 17 лет
В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей
в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией
(n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у
взрослых пациентов, получавших эзетимиб.
гетерозиготной
В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет
с семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и
переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов,
получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.
Резюме нежелательных реакций
Следующие частые (? 1/100 до < 1/10) или нечастые (? 1/1000 до < 1/100) нежелательные
реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии (n=2396) с частотой,
превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо (n=1159), или при одновременном
приеме эзетимиба со статином (n=11 308) с частотой, превышающей аналогичную частоту
при приеме статина в монотерапии (n=9361).
При приеме эзетимиба в монотерапии
Нарушения метаболизма и питания
Нечастые - снижение аппетита.
Нарушения со стороны сосудов
Нечастые - «приливы» крови к коже лица, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечастые - кашель.
Желудочно-кишечные нарушения
Частые - боль в животе, диарея, метеоризм;
Нечастые - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нечастые - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Частые – утомляемость;
Нечастые - боль в груди, боль.
Лабораторные и инструментальные данные
Нечастые - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или
аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности КФК сыворотки крови,
повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции
печени.
При приеме эзетимиба одновременно со статином
Нарушения со стороны нервной системы
Частые - головная боль;
Нечастые - парестезии.
Желудочно-кишечные нарушения
Нечастые - сухость слизистой оболочки рта, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечастые - кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Частые – миалгия;
Нечастые - боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Нечастые - астения, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные
Частые - повышение активности АЛТ и/или ACT.
При приеме эзетимиба одновременно с фенофибратом
Желудочно-кишечные нарушения
Частые - боль в животе.
Пострегистрационные наблюдения
При применении эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих
нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая
анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.
Психические нарушения: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезия, головная боль.
Желудочно-кишечные нарушения: панкреатит, запор, боль в животе, тошнота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности
«печеночных» трансаминаз, гепатит, холелитиаз, холецистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: повышение
активности креатинфосфокиназы, миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел «Особые
указания»).
Общи нарушения и реакции в месте введения: астения.

Взаимодействие

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность; снижение скорости всасывания не является клинически значимым.

При одновременном применении с колестирамином AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно (данное повышение не рассматривается как клинически значимое).

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена, одновременное применение не рекомендуется.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба, по сравнению с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до повышения на 50%) по сравнению с пациентами, у которых циклоспорин применялся в виде монотерапии в дозе 100 мг/сут.

Способ применения и дозы

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Перед началом и во время лечения пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот эзетимиб применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

Передозировка

Особые указания

С осторожностью следует применять у пациентов, получающих циклоспорин; при данной комбинации следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Эзетимиб не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Форма выпуска

Таблетки, 10 мг. По 7, 10, или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 7, 10, 14, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или крышками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть» или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия. Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия отпуска из аптек

По ренцепту

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в местах недоступных для детей.

Срок годности

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей