ТЕМОЗОЛЕКС капс. 100 мг №5

Состав

Действующее вещество:

Темозоломид 5 мг, 20 мг, 100 мг, 130 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг.

Вспомогательные вещества:

Лактоза безводная - 50,00/200,00/67,60/87,88/94,64/121,68/169,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 14,60/58,40/10,00/13,00/14,00/18,00/25,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 8,00/32,00/8,00/10,40/11,20/14,40/20,00 мг, винная кислота - 0,80/3,20/11,00/14,30/15,40/19,80/27,50 мг, стеариновая кислота - 1,60/6,40/3,40/4,42/4,76/6,12/8,50 мг.

Состав твердых желатиновых капсул (Капсугель, Бельгия)

Для дозировки 5 мг:

Корпус капсулы: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100%.

Крышечка капсулы: титана диоксид - 2 %. желатин - до 100%.

Для дозировки 20 мг:

Корпус капсулы: краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,1253%, желатин - до 100%.

Крышечка капсулы: краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,8817%, желатин - до 100%.

Для дозировки 100 мг:

Корпус капсулы: краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,8817%, желатин - до 100 %.

Крышечка капсулы: краситель бриллиантовый голубой - 0,15%, титана диоксид - 1,8817%, желатин - до 100%.

Для дозировки 130 мг:

Корпус капсулы, титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.

Крышечка капсулы: краситель пунцовый Понсо 4R - 0,2401%, диоксид титана - 1,5004%, краситель солнечный закат желтый - 1,2753%, желатин - до 100%.

Для дозировки 140 мг:

Корпус капсулы: индигокармин - 0,0632%, краситель пунцовый Понсо 4R - 1,2637%, титана диоксид - 0,7362%, желатин - до 100%.

Крышечка капсулы: индигокармин - 0,0632%, краситель пунцовый Понсо 4R - 1,2637%, титана диоксид - 0,7362%, желатин - до 100%.

Для дозировки 180 мг:

Корпус капсулы: краситель пунцовый Понсо 4RJ - 1,36%, оксид железа красный - 0,85%, титана диоксид - 2,50%, желатин - до 100%.

Крышечка капсулы: краситель пунцовый Понсо 4R - 1,36%, оксид железа красный - 0,85%, титана диоксид - 2,50%, желатин - до 100%.

Для дозировки 250 мг:

Корпус капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.

Крышечка капсулы: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.

Лекарственная форма

Описание

Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Дозировка 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, корпус синего цвета, крышечка голубого цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы №2, корпус голубого цвета, крышечка голубого цвета.

Дозировка 130 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета.

Дозировка 140 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус коричневого цвета, крышечка коричневого цвета.

Дозировка 180 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, корпус красного цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Содержимое капсул - порошок от почти белого цвета до светло-розового, возможно присутствие розовых вкраплений.

Действие

Фармакодинамика

Темозоломид - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью.

При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Нарушается структура и синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), клеточный цикл.

Фармакокинетика

После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма почками. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость.

Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается в среднем через 0,5-1,5 ч (самое раннее - 20 мин) после приема препарата.

Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы.

Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).

После перорального приема темозоломида средняя степень выведения кишечником в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствуете полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче, остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение С_mах на 33% и уменьшение площади под кривой концентрация-время (AUC) на 9%.

Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, однако, максимальная переносимая доза у детей и у взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Показания к применению

- Впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией,

- злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии,

- распространенная метастазирующая меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК),

- выраженная миелосупрессия,

- беременность,

- период грудного вскармливания,

- детский возраст - до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования применения темозоломида у беременных женщин не проводились. В доклинических исследованиях выявлено тератогенное действие и токсическое воздействие темозоломида на плод. В связи с этим применение препарата противопоказано во время беременности.

Не известно, выделяется ли гемозоломид с грудным молоком. В связи с этим во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата.

Побочные действия

Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция,

Нечасто: приливы жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям

Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция,

Нечасто: herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобный синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения,

Нечасто: лимфопения, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен,

Нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.

Со стороны органов дыхания

Часто: кашель, одышка,

Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез

Очень часто: алопеция, сыпь,

Часто: сухость кожи, зуд кожи,

Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, судороги,

Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор,

Нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость,

Нечасто: боль в спине, миопатия.

Со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения,

Нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: недержание мочи,

Нечасто: дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы

Часто: ухудшение слуха, звон в ушах,

Нечасто: глухота, боль в ушах, вертиго.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота,

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса,

Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны организма в целом

Очень часто: повышенная утомляемость,

Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция, нарушения со стороны зубов.

Нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб.

Лабораторные показатели

Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейгропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению - в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Со стороны системы кроветворения

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения,

Часто: панцитопения,лейкопения, анемия.

При лечении больных с глиомой и мстастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена темозоломида при этом потребовалась в 8 % и 4 % случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями: восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия,

Часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от легкой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль,

Часто: сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: сыпь, зуд, алопеция, петехии,

Очень редко: крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема.

Прочие

Очень часто: повышенная утомляемость,

Часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание,

Редко: оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную пневмонию,

Очень редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, включая анафилактический шок.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе постмаркетинговых исследований при применении темозоломида в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления: очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию, фиброз легких, дыхательная недостаточность.

Заявлены случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит.

Очень редко при лечении гемозоломидом отмечалась печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом.

Редко встречались оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, а также реактивация инфекций, таких как цитомегаловирус и гепатит В.

Очень редко сообщалось о случаях интерстициального пневмонита и пневмонита.

Также очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, очень редко встречалось развитие продолжительной панцигопении с риском развития апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу.

Со стороны эндокринной системы отмечены случаи развития несахарного диабета.

Взаимодействие

Совместный прием с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, ондансетроном, блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов не изменяет клиренс темозоломида.

Совместное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное снижение клиренса темозоломида.

В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими препаратами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Способ применения и дозы

Внутрь, натощак, не менее чем за один час до приема пищи.

Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного количества капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр).

Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹), критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление приема темозоломида возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л). СТС не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.

Цикл 1: темозоломид назначается в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов - не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л).

Если в цикле 2 доза темозоломида не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием темозоломида осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23- дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы темозоломида следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования темозоломида при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене темозоломида при адъювантной терапии

* препарат следует отменить, если требуется снижение дозы до <,100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет).

Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, темозоломид назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день, во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 х 10⁹/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (100 х 10⁹/л).

Особые группы пациентов

Дети

Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный.

Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоци гопении.

Рекомендации по модификации дозы темозоломида при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, принимающих темозоломид, может развиться миелосупрессия. включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение темозоломидом можно только при абсолютном количестве нейтрофилов >,1500/мкл (1,5 х 10⁹/л) и тромбоцитов >,100000/мкл (100 х 10⁹/л), полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня, далее - еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 х 10⁹), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100 х 10⁹).

При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0 х 10⁹) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 х 10⁹) в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м²/сут, 150 мг/м²/сут и 200 мг/м²/сут. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м²/сут.

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение темозоломидом следует прекратить.

Передозировка

Симптомы

При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение

Антидот к темозоломиду неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Особые указания

Дети

Клинически опыт применения темозоломида при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при меланоме у детей до 18 лет отсутствует.

Имеется ограниченный опыт применения темозоломида при глиоме у детей старше 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 месяцев после окончания лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы, 5 мг, 20 мг, 100 мг, 130 мг, 140 мг, 180 мг и 250 мг.

Упаковка

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 5 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 5, 10, 15, 20, 25, 30 капсул в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполнено ватой медицинской.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1, 2, 3, 4, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке из картона для потребительской тары.

По 1 банке вместе с инструкций по применению в пачке из картона для потребительской тары.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте.

В случае повреждения капсул остерегайтесь попадания содержимого капсулы на кожу, в глаза и нос.

Срок годности

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей