ФЛУКОНАЗОЛ ВЕРТЕ капс. 150 мг №2

Состав

1 капсула содержит:
Дозировка 150 мг
действующее вещество: флуконазол - 150,0 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 138,8 мг крахмал кукурузный - 49,0 мг повидон К-17 (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 7,0 мг кальция стеарат - 3,0 мг кремния диоксид коллоидный - 1,5 мг натрия лаурилсульфат - 0,7 мг
капсулы твердые желатиновые № 0: [титана диоксид - 2,0%, желатин - до 100%].

Лекарственная форма

капсулы

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета (для дозировки 150 мг). Содержимое капсул - порошок или уплотненная масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, распадающаяся при нажатии

Действие

Фармакодинамика

Флуконазол - триазольное противогрибковое средство является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность в отношении следующих микроорганизмов: Candida albicans Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны) Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans.
Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis Candida guilliermondii Candida kefyr Candida lusitaniae.
При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных.
Флуконазол эффективен при оппортунистических микозах в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом) Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции) Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных включая инфекции вызванные Blastomyces dermatitides Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов зависимых от системы цитохрома Р450.
Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки продолжительностью до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.
Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на концентрации эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-?-деметилазы) уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11 кодирующем фермент-мишень приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров участвующих в активном выведении (эффлюксе) лекарственных веществ из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник кодируемый генами MDR (multidrug resistance - множественной лекарственной устойчивости) и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении.
Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 05-15 часа после приема флуконазола натощак а период полувыведения составляет около 30 ч.
90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.
Введение ударной дозы (в 1-й день) в два раза превышающей обычную суточную дозу делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови.
У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.
В роговом слое эпидермисе дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г а через 7 дней после прекращения лечения - только 58 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 234 мкг/г а через 7 дней после приема второй дозы - 71 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 405 мкг/г в здоровых и 18 мкг/г в пораженных ногтях через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Препарат выводится в основном почками примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.
В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин временно или полностью прекративших кормление грудью оценивали концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации составляющей приблизительно 98%от концентрации флуконазола в плазме крови матери.
Средняя пиковая концентрация составляла 261 мг/л по истечении 52 часов после приема препарата.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:
Возраст Доза (мг/кг) Период полувыведения (час) Площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) (мкг х ч/мл)
9 месяцев - 13 лет Однократно - внутрь 2 мг/кг 250 947
9 месяцев - 13 лет Однократно - внутрь 8 мг/кг 195 3625
Средний возраст 7 лет Многократно - внутрь 3 мг/кг 155 416
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше некоторые из которых одновременно принимали диуретики Cmax достигалась через 13 часа после приема и составляла 154 мкг/мл средние значения AUC - 764±203 мкгхч/мл а средний период полувыведения - 462 часа.
Значения этих фармакокинетических параметров выше чем у молодых пациентов что вероятно связано с пониженной почечной функцией характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызвал выраженного изменения AUC и Сmах.
Клиренс креатинина (74 мл/мин) процент флуконазола выводимого почками в неизменном виде (0-24 часа 22%) и почечный клиренс флуконазола (0124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
- криптококковый менингит
- кокцидиоидомикоз
- инвазивный кандидоз
- слизистый кандидоз в том числе орофарингеальный кандидоз кандидоз пищевода кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз
- хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов) когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно
- вагинальный кандидоз острый или рецидивирующий когда местная терапия не применима
- кандидозный баланит когда местная терапия не применима
- дерматомикозы в том числе дерматофития стоп дерматофития туловища паховая дерматофития разноцветный лишай и кожные кандидозные инфекции когда показано системное лечение
- дерматофития ногтей (онихомикоз) когда лечение другими препаратами не приемлемо.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
- рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива
- рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива
- для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год)
- для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами проходящие химиотерапию или пациенты проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).
Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у детей:
- слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода)
- инвазивный кандидоз
- криптококковый менингит.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у детей:
- кандидозные инфекции у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к флуконазолу другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой
- одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
- одновременное применение с препаратами способными удлинять интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4 такими как цизаприд астемизол эритромицин пимозид хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
- непереносимость лактозы дефицит лактазы глюкозо-галактозная мальабсорбция
- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).
С осторожностью:
- Печеночная недостаточность
- почечная недостаточность
- появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями
- одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут
- потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.
Во время беременности применения флуконазола следует избегать за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел "Фармакокинетика").
Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности.
Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг в сутки). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия нарушение развития лицевой части черепа нарушение формирования свода черепа волчья пасть искривление бедренных костей истончение и удлинение ребер артрогрипоз и врожденные пороки сердца.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях близких к плазменным (см. раздел "Фармакокинетика"). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы - 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола поглощаемая младенцем (с учетом того что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно) и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке составляет 039 мг/кг в день что приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13% рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.
Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Побочные действия

Критерии оценки частоты: очень часто ? 10% часто ? 1% и < 10% нечасто ? 01% и < 1% редко ? 001% и < 01% очень редко < 001% частота неизвестна - невозможно определить на основе имеющихся данных.
Переносимость флуконазола обычно хорошая.
В клинических и постмаркетинговых исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:
Нарушения со стороны нервной системы:
часто - головная боль
нечасто - головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия бессонница сонливость
редко - тремор.
Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто - боль в животе диарея тошнота рвота
нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта метеоризм диспепсия, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)) щелочной фосфатазы
нечасто - повышение концентрации билирубина холестаз желтуха
редко - гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатотоксичность в некоторых случаях с летальным исходом нарушение функции печени гепатоцеллюлярное повреждение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто - сыпь
нечасто - кожный зуд крапивница повышенное потоотделение лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь)
редко - алопеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз острый генерализованный экзантематозный пустулез отек лица
частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны иммунной системы:
редко - анафилаксия (включая ангионевротический отек).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко - анемия лейкопения включая нейтропению и агранулоцитоз тромбоцитопения.
Нарушения со стороны сердца:
редко - увеличение интервала QT на ЭКГ аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны метаболизма и питания:
редко - повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови гипокалиемия.
Нарушения со стороны мышечной скелетной и соединительной ткани:
нечасто - миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
нечасто - слабость астения повышенная утомляемость лихорадка вертиго.
У некоторых больных особенно с серьезными заболеваниями такими как СПИД или рак при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови функции почек и печени (см. раздел "Особые указания) однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Взаимодействие

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:
Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца в том числе аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменной концентрации цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450 может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT torsade de pointes) и вследствие этого к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства:
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолического типа "пируэт" (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда поэтому совместное применение их не рекомендуется.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом:
Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала ОТ. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона. в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
Следует соблюдать осторожность и возможно корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов получающих одновременно диуретики однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов одновременно принимающих рифампицин необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того помимо перечисленных далее эффектов существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств метаболизируемых изоферментами CYP2C9 CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции вызванной С. albicans отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола) флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%) в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта гематурия мелена). У пациентов получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов принимающих флуконазол следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном применении однократной дозы триазолама флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50% Сmах - на 20-32% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин исрадипин амлодипин верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе возможно связанном с одновременным применением фентанила и флуконазола. Предполагается что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин) риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174) который отвечает за большую часть эффектов связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например напроксен лорноксикам мелоксикам диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности связанных с НПВП.
Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 такие как флуконазол повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR) наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 19 раза. Пациентам одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A такие как флуконазол и эритромицин рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4 что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов одновременно получающих рифабутин и флуконазол необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50% Сmах - на 55% клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном применении приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида глибенкламида глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины но при этом следует учитывать возможност