ВЕРСАВО конц. для инфуз. р-р 25 мг/мл фл. 4 мл №1
Состав
В 1 мл препарата содержится:
действующее вещество: бевацизумаб 25 мг,
вспомогательные вещества: ?,?-трегалозы дигидрат 60 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 5,8 мг, натрия гидрофосфат 1,2 мг, полисорбат 20 0,4 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузийОписание
Прозрачная или опалесцирующая, бесцветная или слегка коричневатая жидкость.
Действие
Противоопухолевое средство, антитела моноклональные.Фармакодинамика
Препарат (бевацизумаб) - гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF) и нейтрализует его. Препарат ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.
Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149000 дальтон.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенный и мутагенный потенциал препарата не изучался.
При введении животным препарата наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.
У активно растущих животных с открытыми зонами роста применение препарата ассоциировалось с дисплазией хрящевой пластины.
Фармакокинетика
Изучалась фармакокинетика препарата после внутривенного введения (в/в) в различных дозах (0.1-10 мг/кг каждую неделю, 3-20 мг/кг каждые 2 или 3 недели, 5 мг/кг каждые 2 недели или 15 мг/кг каждые 3 недели) у пациентов с различными солидными опухолями.
Фармакокинетика бевацизумаба, как и других антител, описывается двухкамерной моделью. Распределение препарата характеризуется низким клиренсом, низким объемом распределения в центральной камере (Vc) и длительным периодом полувыведения, что позволяет добиться поддержания необходимой терапевтической концентрации препарата в плазме при введении 1 раз в 2-3 недели.
Клиренс бевацизумаба не зависит от возраста пациента.
Клиренс бевацизумаба на 30% выше у пациентов с низким уровнем альбумина и на 7% выше у пациентов с большой опухолевой массой по сравнению с пациентами со средними значениями альбумина и опухолевой массы.
Распределение
Vc составляет 2.73 л и 3.28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует объему распределения иммуноглобулинов класса G (IgG) и других моноклональных антител. Объем распределения в периферической камере (Vp) составляет 1.69 л и 2.35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми препаратами. После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин Vc на 20% больше, чем у женщин.
Метаболизм
После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, которая не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизму и выведению эндогенного IgG, т.е. в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не через почки и печень. Связывание IgG с неонатальными рецепторами к кристаллизирующему фрагменту IgG (FcRn- рецепторами) защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.
Выведение
Фармакокинетика бевацизумаба в диапазоне доз от 1.5 до 10 мг/кг в неделю имеет линейный характер.
Клиренс бевацизумаба составляет 0.188 л/сутки у женщин и 0.220 л/сутки у мужчин.
После коррекции дозы с учетом массы тела у мужчин клиренс бевацизумаба на 17% больше, чем у женщин. Согласно двухкамерной модели период полувыведения для женщин составляет 18 дней, а для мужчин - 20 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.
Дети и подростки
Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.
Пациенты с почечной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, т.к. почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, т.к. печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Показания к применению
Метастатический колоректальный рак:
- в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы:
- в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого:
- в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак:
- в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)):
- в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой,
- в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины:
- в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (ШВ, ШС и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины,
- в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF,
- в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).
Применение при беременности и кормлении грудью
ПротивопоказаноПобочные действия
Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.
У пациентов, получавших препарат, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе. Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.
Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших препарат в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>,10%), часто (>,1% - <,10%), нечасто (>, 0.1% - <,1%), редко (>, 0.01% - <,0.1%) и очень редко (<,0.01 %).
Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии (например, ладонноподошвенный синдром при терапии капецитабином и периферическая сенсорная нейропатия при терапии паклитакселом или оксалиплатином), однако нельзя исключить утяжеление состояния при терапии препаратом. При применении препарата в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином возможно повышение риска развития ладонноподошвенного синдрома.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, часто - анемия.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия, часто - инсульт, синкопе, сонливость.
Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение зрения, повышенное слезотечение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение артериального давления, часто - хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли.
Со стороны органов дыхания: очень часто - одышка, носовое кровотечение, ринит, часто - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - анорексия, диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, ректальное кровотечение, часто - перфорация желудочно- кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, боль в животе, гастроинтестинальные расстройства.
Со стороны репродуктивной системы: очень часто - недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)>,30мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека ((3-ХГЧ) в сыворотке).
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи, часто - ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, часто - мышечная слабость, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия, часто - инфекция мочевыводящих путей.
Местные реакции: очень часто - боли, в том числе в месте введения препарата.
Прочие: очень часто - астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации, часто - летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.
Нарушения со стороны лабораторных показателей:
гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).
Постмаркетинговое наблюдение.
Со стороны нервной системы: гипертензивная энцефалопатия (очень редко), синдром задней обратимой энцефалопатии (редко).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией (частота возникновения неизвестна).
Со стороны органов дыхания: перфорация носовой перегородки (частота возникновения неизвестна), легочная гипертензия (частота возникновения неизвестна), дисфония (часто).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: гастроинтестинальная язва (частота возникновения неизвестна).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря (частота возникновения неизвестна).
Аллергические и инфузионные реакции: реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота возникновения неизвестна), со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.
Со стороны костно-мышечной системы: остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее).
Прочие: некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы (редко).
Взаимодействие
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику препарата.
Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса препарата у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших препарат в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).
Влияние препарата на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов.Препарат не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38), капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины), интерферона альфа-2а, цисплатина.
Достоверных данных о влиянии препарата на фармакокинетику гемцитабина нет.
Комбинация препарата и сунитиниба.
При применении препарата (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.
Лучевая терапия.
При применении препарата в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой профиль безопасности препарата остается неизменным.
Безопасность и эффективность препарата в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.
Препарат фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.
Способ применения и дозы
Препарат вводят только внутривенно капельно, вводить препарат внутривенно струйно нельзя!
Препарат не предназначен для интравитреального введения. Препарат фармацевтически несовместим с растворами декстрозы. Необходимое количество препарата н разводят до требуемого объема 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1.4-16.5 мг/мл. Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривеннойинфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом следует полностью или временно прекратить.
Стандартный режим дозирования.
Метастатический колоректальный рак.
В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Рекомендуется проводить терапию препаратом до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом при условии изменения режима химиотерапии:
- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно,
- при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ)
10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
Распространенный неоперабельный, метастатический или реиидивиpующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
Препарат назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить. Рекомендуемые дозы:
- 7.5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина,
- 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина. Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ).
При впервые диагностированном заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4- недельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом - до 6 циклов.
Далее введение препарата продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины.
В качестве первой линии терапии: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом - 15 месяцев.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
При рецидивирующем заболевании:
- чувствительном к препаратам платины: 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6-10 циклов), далее введение препарата продолжается в виде монотерапии.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом следует прекратить.
- резистентном к препаратам платины: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при еженедельном режиме введения топотекана - то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубцином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авастин следует прекратить.
Режим дозирования у особых групп пациентов.
Дети и подростки.
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не установлена.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Передозировка
При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжелой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.
Особые указания
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату.
Лечение препаратом можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
У пациентов, получающих препарат, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и желчного пузыря. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ, в том числе и фатальные (у 0.2%-1% всех пациентов, получавших препарат ). Клиническая картина перфораций ЖКТ отличалась по тяжести и варьировала в зависимости от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфораций с абсцессом брюшной полости и летальным исходом. В некоторых случаях имело место исходное внутрибрюшинное воспаление в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией. Связь между развитием внутрибрю-шинного воспаления и перфораций ЖКТ и терапией препаратом не установлена. При развитии перфорации ЖКТ лечение препаратом следует прекратить.
При терапии препаратом зарегистрированы серьезные случаи образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Свищи ЖКТ чаще всего возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника (до 2% пациентов), реже при других локализациях опухоли. Нечасто (>,0.1% - <,1%) регистрировались случаи образования свищей других локализаций (бронхоплевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии препаратом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии.
При возникновении трахеоэзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования препарата у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.
У пациентов, получающих препарат, повышен риск возникновения кровотечений, особенно кровотечений из опухоли. Препарат следует отменить при возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести по классификации NCI-СТС. Общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени тяжести при применении препарата по всем показаниям составляет 0.4%-6.5%. Чаще всего наблюдались кровотечения из опухоли или небольшие кровотечения со стороны слизистой оболочки и кожи (например, носовое кровотечение). Чаще всего наблюдались носовые кровотечения 1 степени тяжести по классификации NCI-CTC, длившиеся менее 5 минут, разрешившиеся без медицинского вмешательства и не требовавшие изменения режима дозирования препарата*. Частота небольших кровотечений со стороны слизистой оболочки и кожи зависит от дозы препарата. Реже возникали небольшая кровоточивость десен или вагинальные кровотечения. Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались в основном при немелкоклеточном раке легкого. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/ кровохарканья, при этом только для плоскоклеточного рака легкого установлена статистически достоверная связь с развитием кровотечений. Пациенты, недавно имевшие кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови), не должны получать препарат.
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения ЖКТ, связанные с опухолью, в том числе ректальное кровотечение и мелена.
Редко наблюдались кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния, у пациентов с метастатическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) или с глиобластомой.
Необходимо проводить мониторинг симптомов внутричерепных кровоизлияний, в случае их возникновения отменить терапию препаратом.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением препарата следует соблюдать осторожность ввиду отсутствия информации о профиле безопасности препарата у таких пациентов. Не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 степени тяжести и выше у пациентов, получавших препарат и варфарин.
Сообщались отдельные случаи, а также серии случаев серьезных нежелательных явлений со стороны органа зрения (включая инфекционный эндофтальмит и другие воспалительные заболевания) после незарегистрированного интравитреального введения препарата. Некоторые из этих явлений привели к потере остроты зрения различной степени тяжести, включая стойкую слепоту. Препарат не предназначен для интравитреального введения.
У пациентов, получавших препарат, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии всех степеней тяжести (до 42.1%). По всем показаниям частота артериальной гипертензии 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTC составила 0.4%-17.9%, 4 степени тяжести (гипертонический криз) наблюдалась у 1 % пациентов.
Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев повышения артериального давления (АД), вероятно, зависит от дозы бевацизумаба. Препарат может быть назначен только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией с дальнейшим контролем АД. Информация о влиянии препарата у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией на момент начала терапии отсутствует. У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом до достижения нормализации АД.
В большинстве случаев нормализация АД достигается с помощью стандартных антигипертензивных средств (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков и блокаторов медленных кальциевых каналов), подобранных индивидуально для каждого больного. Отмена терапии препаратом или госпитализация требовались редко.
Очень редко наблюдались случаи гипертензивной энцефалопатии, некоторые с летальным исходом. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с терапией препаратом, не коррелирует с исходными характеристиками больного, сопутствующим заболеванием или сопутствующей терапией.
Терапию препаратом необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
При терапии препаратом зарегистрированы единичные случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии, проявляющегося эпилептическим припадком, головной болью, психическими нарушениями, нарушением зрения, поражением зрительных центров коры головного мозга, с или без артериальной гипертензии и другими симптомами. Диагноз можно подтвердить с помощью методов визуализации головного мозга (предпочтительно с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ)). В случае развития синдрома задней обратимой энцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить препарат. Обычно разрешение или улучшение симптоматики наступает через несколько дней, однако у некоторых пациентов наблюдались неврологические осложнения. Безопасность повторного назначения препарата у таких пациентов не установлена.
При терапии препаратом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие явления артериальной тромбоэмболии была выше, чем при назначении только химиотерапии. Общая частота возникновения случаев артериальной тромбоэмболии составила 5%. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом необходимо прекратить. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, сахарный диабет или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
Во время лечения препаратом имеется повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит). Общая частота возникновения венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) варьирует от 2.8% до 17.3%.
Терапию препаратом необходимо прекратить при возникновении жизнеугрожающего явления (4 степень тяжести) венозной тромбоэмболии, включая ТЭЛА, а при степени тяжести венозной тромбоэмболии 3 следует проводить тщательный мониторинг за состоянием пациента.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникала при применении препарата по всем показаниям, но в основном при метастатическом раке молочной железы. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и ХСН, потребовавшая терапии или госпитализации.
ХСН 3 степени тяжести и выше наблюдалась у 3.5% пациентов, получавших препарат. У пациентов, получавших препарат в комбинации с препаратами антрациклинового ряда, частота ХСН 3 степени тяжести и выше не отличалась от имеющихся данных при терапии метастатического рака молочной железы. У большинства пациентов наблюдалось улучшение симптомов и/или фракции выброса левого желудочка при соответствующем лечении.
Данные о риске развития ХСН у пациентов с ХСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в анамнезе отсутствуют.
В большинстве случаев ХСН возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами, лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе или с другими факторами риска развития ХСН.
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или ХСН.
У пациентов, которые не получали терапию препаратами антрациклинового ряда ранее, при применении препарата и препаратов антрациклинового ряда не наблюдалось увеличения частоты ХСН любой степени тяжести по сравнению с монотерапией препаратами антрациклинового ряда. ХСН 3 степени тяжести и выше возникала несколько чаще в группе терапии препаратом в комбинации с химиотерапией по сравнению с только химиотерапией, что соответствует и другим данным, полученным у пациентов с метастатическим раком молочной железы и не получающих сопутствующую терапию антрациклинами.
У пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой при терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. При сравнении терапии ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/ винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP число новых случаев не отличалось, но было выше, чем наблюдавшееся ранее при терапии доксорубицином. Частота ХСН была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб.
Препарат может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или при полном заживлении хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, препарат необходимо временно отменить до полного заживления раны. Введение препарата также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение препаратом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул.
В случае выявления некротизирующего фасциита препарат должен быть отменен и незамедлительно начато соответствующее лечение.
Протеинурия наблюдалась у 0.7%-38% пациентов, получавших препарат. По степени тяжести протеинурия варьировала от транзиторного бессимптомного выявления следов белка в моче и у 1.4% пациентов до нефротического синдрома (протеинурия 4 степени тяжести). Протеинурия 3 степени тяжести зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших препарат по различным показаниям. Протеинурия не ассоциировалась с нарушением функции почек и редко требовала отмены терапии препаратом.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, протеинурия 1 степени зависит от дозы препарата.
При развитии протеинурии 4 степени препарат необходимо отменить. До начала и во время терапии препаратом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию.
В большинстве случаев при протеинурии >,2 г в сутки терапия препаратом 8 временно приостанавливалась до снижения протеинурии <,2 г в сутки.
При терапии препаратом в комбинации с миелотоксичными режимами химиотерапии наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
У пациентов может наблюдаться повышенный риск развития инфузионных реакций/реакций гиперчувствителъности. Существуют данные о более частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у пациентов, получавших препарат в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом во время и после введения препарата. При возникновении инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и провести соответствующие медицинские мероприятия. Систематическая премедикация не может являться гарантией отсутствия инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности .
Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти у онкологических пациентов, получавших препарат. Большинство из этих пациентов получали бисфосфонаты внутривенно ранее или в качестве сопутствующей терапии, остеонекроз челюсти является идентифицированным риском для бисфосфонатов.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата и бисфосфонатов внутривенно.
Инвазивные стоматологические процедуры также являются идентифицированным фактором риска. До начала лечения препаратом следует провести стоматологическое обследование и соответствующие профилактические стоматологические мероприятия. По возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических процедур у пациентов, ранее получавших или получающих в настоящее время бисфосфонаты внутривенно.
Пациенты старше 65 лет: при назначении препарата пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и утомляемости по сравнению с пациентами <,65 лет. Повышения частоты развития других побочных реакций, связанных с применением препарата (перфорации ЖКТ, осложнения, связанные с заживлением ран, артериальная гипертензия, протеинурия, ХСН и кровотечения), у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами <,65 лет не отмечено.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Препарат может нарушать фертильность у женщин. У большинства пациенток фертильность восстанавливалась после прекращения терапии препаратом. Отдаленные эффекты терапии препаратом на фертильность неизвестны. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения препаратом и, как минимум, в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.
Утилизация неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как синкопе, сонливость или нарушение зрения, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/4 мл и 400 мг/16 мл.
Упаковка
По 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического класса I ЕФ), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Упаковка на ЗАО ОРТАТ:
1 флакон с препаратом помещают в пластиковый или картонный поддон, который вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хром-эрзац по ГОСТ 7933-89 или импортного. С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом ЗАО ОРТАТ.
Условия отпуска из аптек
По рецептуУсловия хранения
Хранить при температуре 2-8С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель и организация, принимающие претензии потребителей
АО Р-Фарм
Внешний вид товара может отличаться от фотографии