Найти препарат
На одну таблетку:
500 мг
Действующие вещества:
Вальпроевая кислота, в пересчёте на вальпроат натрия 167,0000 мг
Вальпроат натрия 333,0000 мг
Вспомогательные вещества:
Магния алюминометасиликат 166,7000 мг
Гипролоза 125,0000 мг
Кремния диоксид коллоидный 14,3300 мг
Магния стеарат 7,8300 мг
Масса таблетки без оболочки: 791,8600 мг
Состав оболочки:
Гипромеллоза Е6 19,8000 мг
Титана диоксид 6,6000 мг
Макрогол 6000 4,9500 мг
Тальк 1,6500 мг
Масса таблетки с оболочкой 824,8600 мг
таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
Противоэпилептический препарат оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм действия по-видимому связан с повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активированием ГАМК-ергической передачи.
Абсорбция
Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (Cmin) составляет 447±98 мкг/мл а максимальная плазменная концентрация (Сmах) составляет 816±158 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Тmах) составляет 658±223 ч. Равновесная концентрация (Css) достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов в особенности дозозависимых т.к. при концентрациях свыше 100 мкг/мл ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития отравления. При плазменной концентрации свыше 159 мкг/мл требуется снижение дозы препарата.
Распределение
Объем распределения вальпроевой кислоты зависит от возраста и обычно составляет 013-023 л/кг массы тела или у пациентов молодого возраста 013-019 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови (в основном с альбумином) - высокая достигает 90-95%) и является дозозависимой и насыщаемой. У пациентов пожилого возраста пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой форме почечной недостаточности концентрация терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 85-20%.
При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная и связанная с белками плазмы крови фракции) может как не меняться так и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость и в ткани головного мозга. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от таковой в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко. При достижении Css концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования а также бета- омега- и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов. Метаболиты образовавшиеся после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не индуцирует ферменты входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов вальпроевая кислота не влияет на интенсивность как собственного метаболизма так и на степень метаболизма таких веществ как эстрогены прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
После конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 127 мл/мин.
Период полувыведения (Т1/2) составляет 15-17 ч. При одновременном приеме вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами индуцирующими микросомальные ферменты печени плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается а Т1/2 уменьшается выраженность этих изменений зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
При передозировке наблюдается удлинение Т1/2 до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Другие группы пациентов
Значения Т1/2 у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с проявлениями печеночной недостаточности Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.
При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом на фоне приема препарата в неизменной дозе возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты.
Таблетки вальпроевой кислоты в форме пролонгированного действия по сравнению с формой покрытой кишечнорастворимой оболочкой в эквивалентных дозах характеризуются следующим:
- отсутствием времени задержки всасывания после приема;
- продленной абсорбцией;
- идентичной биодоступностью;
- меньшим значением Сmах (снижение Сmах примерно на 25%) но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;
- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.
У взрослых:
- Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических тонических тонико-клонических абсансов миоклонических атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- Для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.
У детей
- Для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических тонических тонико-клонических абсансов миоклонических атонических; синдрома Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- Для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
- Повышенная чувствительность к вальпроату натрия вальпроевой кислоте вальпроату семинатрия вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;
- острый гепатит;
- хронический гепатит;
- тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;
- тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
- тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
- печеночная порфирия;
- установленные митохондриальные заболевания вызванные мутациями ядерного гена кодирующего митохондриальный фермент ?-полимеразу (POLG) например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания обусловленные дефектами ?-полимеразы у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм вальпроевой кислоты которые предназначены для приема детьми) (см. раздел "Особые указания");
- пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел "Особые указания");
- одновременный прием с мефлохином с препаратами зверобоя продырявленного;
- детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
С осторожностью:
- Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
- беременность;
- врожденные ферментопатии;
- угнетение костномозгового кроветворении (лейкопения тромбоцитопения анемия);
- почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
- гипопротеинемия (см. разделы "Фармакокинетика" "Способ применения и дозы");
- одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
- одновременный прием препаратов провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности таких как трициклические антидепрессанты селективные ингибиторы обратного захвата серотонина производные фенотиазина производные бутерофенона хлорохин бупропион трамадол (риск развития судорожных припадков);
- одновременный прием нейролептиков ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) антидепрессантов бензодиазепинов (возможность усиления их эффектов);
- одновременный прием фенобарбитала примидона фенитоина ламотриджина зидовудина фелбамата ацетилсалициловой кислоты непрямых антикоагулянтов циметидина эритромицина карбапенемов рифампицина нимодипина руфинамида (особенно у детей) ингибиторов протеаз (лопинавира ритонавира) колестирамина (в связи с потенциальной возможностью фармакокинетического взаимодействия на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
- одновременное назначение карбамазепина (повышение риска развития токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
- одновременный прием топирамата или ацетазаломида (риск развития энцефалопатии);
- имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики ингибиторы МАО антидепрессанты бензодиазепины
Вальпроевая кислота может усиливать действие других психотропных лекарственных средств: нейролептиков ингибиторов МАО антидепрессантов и бензодиазепинов - в случае их одновременного применения показано тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция доз.
Препараты лития
Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма) в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего особенно у детей. Рекомендуется постоянное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами особенно в начале комбинированной терапии при необходимости с коррекцией дозы примидона.
Фенитоин
Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме того вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (за счет вытеснения фенитоина из связи с белками плазмы крови и замедления его печеночного катаболизма). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в плазме крови.
Карбамазепин
При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациента особенно в начале комбинированной терапии и в случае необходимости - коррекция дозы карбамазепина.
Ламотриджин
Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает его Т1/2 почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина в частности к развитию тяжелых кожных реакций включая токсический эпидермальный некролиз. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин
Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации зидовудина что приводит к увеличению токсичности последнего.
Фелбамат
Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Оланзапин
Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Следует соблюдать осторожность в особенности у детей т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.
Нимодипин (для приема внутрь и по экстраполяции раствор для парентерального введения)
Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид
Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.
Пропофол
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин фенобарбитал карбамазепин)
Снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии требуется корректировка дозы вальпроевой кислоты в зависимости от клинической реакции организма и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты получающие лечение этими двумя препаратами должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Фелбамат
При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин
Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты Зверобоя продырявленного
При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожного действия вальпроевой кислоты.
Препараты имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота)
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Циметидин эритромицин
Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина и эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Непрямые антикоагулянты включая варфарин и другие производные кумарины
При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Карбапенемы (панипенем меропенем имипенем)
Вызывают быстрое и интенсивное снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% за 2 дня совместной терапии что приводит иногда к возникновению судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты. Если нельзя избежать лечения карбапенемами следует проводить тщательный мониторинг плазменных концентраций вальпроевой кислоты.
Рифампицин
Рифампицин снижает плазменные концентрации вальпроевой кислоты приводя к потере ее терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Ингибиторы протеаз
Ингибиторы протеаз такие как лопинавир ритонавир снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применением.
Колестирамин
Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применением.
Другие взаимодействия
Топирамат или ацетазоламид
Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам рекомендовано находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития гипераммониемической энцефалопатии.
Кветиапин
Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
Эстроген-прогестагенные препараты
Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин применяющих гормональные способы контрацепции.
Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты
При их сочетанном применении возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
Клоназепам
Одновременное применение может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.
Миелотоксичные лекарственные средства
При одновременном применении повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Внутрь не раздавливая и не разжевывая запивая достаточным количеством воды. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.
Препарат "Вальпроевая кислота" предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше 6 лет из-за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку молено делить на несколько частей.
Препарат Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия.
Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.
Режим дозирования при эпилепсии
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу препарата особенно во время беременности. Суточная доза должна подбираться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.
В связи с тем что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы плазменными концентрациями и терапевтическим эффектом препарата оптимальную дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 40-100 мкг/мл (300-700 мкмоль/л).
При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела которую постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.
Средние суточные дозы (при длительном применении):
- для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (600-1200 мг);
- для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1000-1500 мг);
- для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1200-2100 мг).
Несмотря на то что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела пациента следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
В случае если эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз их можно увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу а развивается в течение 4-6 недель. Учитывая это обстоятельство не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше указанного срока.
Суточная доза препарата может быть разделена на 1-2 приема предпочтительно во время еды.
Однократное применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм непролонгированного действия могут быть переведены на таблетки пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней) при этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу.
Для пациентов принимавших ранее другие противоэпилептические препараты рекомендован постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель. При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося противоэпилептического препарата особенно фенобарбитала. Не следует резко прекращать прием другого противоэпилептического препарата.
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность микросомальных ферментов печени следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах
Взрослые
Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях начальная доза составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела также показала приемлемый профиль безопасности.
Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднесуточная доза составляет 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты получающие суточную дозу выше 45 мг/кг должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.
Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.
Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Применение препарата у пациентов особых групп
Дети и подростки женского пола женщины с детородным потенциалом и беременные женщины
Лечение препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" "Особые указания") а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и если возможно в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.
Пожилые пациенты
Хотя у пожилых пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пожилых пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции связанной с белками плазмы крови) во избежание возможных ошибок в подборе дозы.
Перед началом применения вальпроевой кислоты и периодически в течение первых 6 месяцев лечения особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени следует проводить исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности "печеночных" ферментов особенно в начале лечения которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей включая протромбиновый индекс также может потребоваться коррекция дозы препарата а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения количества форменных элементов в периферической крови включая тромбоциты.
Тяжелое поражение печени
Предрасполагающие факторы
Клинический опыт показал что пациентами группы риска являются:
- пациенты получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов;
- дети младше 3-летнего возраста с тяжелыми судорожными припадками особенно на фоне поражения головного мозга задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний;
- пациенты одновременно принимающие салицилаты (салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути что и вальпроевая кислота).
Как правило поражение печени возникает в течение первых 6 месяцев лечения чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно наблюдается при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии. По достижении детьми 3-летнего возраста риск развития поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента.
Симптомы подозрительные на поражение печени
Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов которые могут предшествовать возникновению желтухи особенно у пациентов группы риска:
- неспецифические симптомы особенно начавшиеся внезапно такие как астения анорексия летаргия сонливость которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
- возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.
Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том что они должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении любых из перечисленных выше симптомов. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.
Выявление
Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Наиболее информативными являются исследования отражающие состояние белково-синтетической функции печени особенно протромбиновый индекс. Отклонение от нормы протромбинового индекса особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови увеличение концентрации билирубина и повышение активности "печеночных" трансаминаз) а также появление других симптомов указывающих на поражение печени (см. выше) требует прекращения приема вальпроевой кислоты. С целью предосторожности в случае если пациенты получали одновременно салицилаты их прием должен быть также прекращен.
Панкреатит
Имеются зарегистрированные редкие случаи возникновения тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых развивавшихся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.
Тяжелые судороги сопутствующие неврологические нарушения и проводимая противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность в сочетании с панкреатитом увеличивает риск летального исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита однако с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается.
Пациенты у которых возникают сильные боли в животе тошнота рвота и/или анорексия должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.
Суицидальные мысли и попытки
Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям.
Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований применения противоэпилептических препаратов показал что на фоне приема препаратов у пациентов наблюдается увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 019% (в том числе увеличение на 024% у пациентов принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии) по сравнению с их частотой у пациентов принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.
Пациентов принимающих вальпроевую кислоту следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам при появлении суицидальных мыслей или попыток следует немедленно обратиться к лечащему врачу.
Женщины с детородным потенциалом беременные женщины
Препарат не следует применять у детей и подростков женского пола женщин с детородным потенциалом и беременных женщин за исключением случаев когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты.
Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения при достижении девочкой половой зрелости и в срочном порядке в случае планирования или наступления беременности у женщины принимающей вальпроевую кислоту.
Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции и они должны быть проинформированы о рисках связанных с приемом препарата во время беременности (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач назначающий ей вальпроевую кислоту должен предоставить пациентке информацию о рисках связанных с приемом препарата во время беременности.
В частности врач назначающий вальпроевую кислоту должен удостовериться в том что пациентка понимает:
- природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности в частности рисков тератогенного действия а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;
- необходимость использования эффективной контрацепции;
- необходимость регулярного пересмотра лечения;
- необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом если она подозревает что забеременела или когда она предполагает возможность наступления беременности. Женщину планирующую беременность следует обязательно попытаться если это возможно перевести на альтернативное лечение перед тем как она предпримет попытку зачатия (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того как врач имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств проведет переоценку для нее соотношения пользы и рисков от лечения.
Карбапенемы
Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них
Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний вызываемых мутациями митохондриальной ДНК а также ядерного гена кодирующего митохондриальный фермент ?-полимеразу (POLG). В частности у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами вызываемыми мутациями гена кодирующего ?-полимеразу (POLG); например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттендохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания обусловленные дефектами ?-полимеразы могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами подозрительными на их наличие включая необъяснимую энцефалопатию рефрактерную эпилепсию (фокальную миоклоническую) эпилептический статус задержку психического и физического развития психомоторную регрессию аксональную сенсомоторную нейропатию миопатию офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной аурой) и др. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена у-полимеразы (POLG) (см. раздел "Противопоказания").
Почечная недостаточность
При почечной недостаточности может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в плазме крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Недостаточность ферментов карбамидного цикла (цикла мочевины)
При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии сопровождавшейся ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует провести до начала терапии вальпроевой кислотой (см. раздел "Противопоказания").
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия рвота случаи цитолиза) летаргией или комой в анамнезе с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала терапии вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма в частности определение аммониемии (присутствие аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел "Противопоказания").
Пациенты с системной красной волчанкой
Хотя показано что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функции иммунной системы встречаются крайне редко потенциальную пользу от ее применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении вальпроевой кислоты пациентам с системной красной волчанкой.
Увеличение массы тела
Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения и необходимо принять меры в основном диетические для сведения этого явления к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом
Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов так как вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.
Пациенты инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
В исследованиях in vitro было установлено что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме того не установлено значение этих данных для пациентов получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов принимающих вальпроевую кислоту.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II
Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.
Этанол
Во время лечения вальпроевой кислотой употребление этанола не рекомендуется.
Другие особые указания
Инертная матрица препарата Вальпроевая кислота пролонгированного действия связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.
На фоне приема вальпроевой кислоты пациенты должны быть предупреждены о потенциальной возможности развития сонливости особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). В связи с вышесказанным пациентам следует соблюдать особую осторожность в ситуациях когда может потребоваться быстрая психомоторная реакция.
Таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой 500 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке.
По 20 30 40 50 или 100 таблеток в банке полимерной для лекарственных средств с контролем первого вскрытия укупоренную крышкой с силикагелем.
По 1 2 3 4 5 6 или 10 контурных ячейковых упаковок из пленки поливинилхлоридной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не использовать после окончания срока указанного на упаковке.
Производитель
Закрытое акционерное общество "Обнинская химико-фармацевтическая компания" (ЗАО "ОХФК"), Калужская область, г. Обнинск, Киевское шоссе, зд. 103, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО "Фармаклаб"
