УЛЬЦЕРНИЛ табл. к/р п/о 20 мг №28

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро таблетки

Интрагранулярный слой:

Действующее вещество: рабепразол натрия 20,00 мг,

Вспомогательные вещества: маннитол - 24,75 мг, магния оксид тяжелый - 60,00 мг, гипролоза низкозамещенная - 10,00 мг, гипролоза - 3,00 мг,

Экстрагранулярныи слой:

Вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная - 20,00 мг, маннитол - 10,00 мг, магния стеарат - 2,25 мг:

Материалы оболочки ядра таблетки:
этилцеллюлоза - 1,05 мг, магния оксид легкий - 1,312 мг, гипролоза - 0,263 мг,

Материалы кишечнорастворимой оболочки таблетки:
гипромеллозы фталат - 14,046 мг, диацетилированный моноглицерид - 1,408 мг, тальк - 1,312 мг, титана диоксид - 0,70 мг, краситель оксид железа (желтый) - 0,086 мг,

Состав чернил:
чернила красные (Opacode S-l-1666 red) - q.s.
Состав чернил Opacode S-1-1666 red: глазированный шеллак - 45% (20% этерефицированный) в этаноле - q.s., краситель красный очаровательный АС - q.s., н-Бутиловый спирт - q.s., пропиленгликоль - q.s., титана диоксид - q.s., SDA 3А Спирт 27CFR - q.s.

Круглые двояковыпуклые таблетки жлтого цвета, покрытые пленочной оболочкой с напечатанным RA на одной стороне и гладкие на другой.

Механизм действия.

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путм специфического ингибирования Н⁺/К⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонная помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонной помпы и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие.

После перорального прима 20 мг рабепразола антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после прима первой дозы рабепразола составляет 69% и 82% соответственно, и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснн продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трх дней прима рабепразола натрия. При прекращении прима секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме крови был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромаффиноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоты атрофического гастрита, кишечной метаплазии и распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты.

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывал влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, холецистокинина, секретина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Абсорбция.

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 3,5 часа после прима дозы в 20 мг. Изменение пиковых концентраций в плазме (С_max) и значений площади под кривой концентрация-время (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального прима 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 часа (варьируя от 0,7 до 1,5 часов), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы увеличен в 2-3 раза. Ни время прима в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прим препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 часа и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение.

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение.

У здоровых людей.

После прима однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола натрия неизменнного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99,8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после прима 80 мг рабепразола.

Терминальная стадия почечной недостаточности.

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <,5 мл/мин/1,73 м) выведение рабепразола натрия схоже с таковым у здоровых добровольцев. AUC и С_max У этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем, период полувыведения рабепразола составлял 0,82 часа у здоровых добровольцев. 0,95 часа у пациентов во время гемодиализа и 3,6 часа после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз.

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней прима рабепразола по 20 мг в сутки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней прима рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раза, а период полувыведения в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у быстрых метаболизаторов, в то время как С_max увеличивается на 40%.

- Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

- язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза.

- эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или рефлюкс-эзофагит.

- поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

- неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

- синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией.

- в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией применяется для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

- Гиперчувствительность к рабепразолу, замещнным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата.

- беременность и период лактации.

- детский возраст до 12 лет.

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом, однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Ульцернил не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда желаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому Ульцернил нельзя назначать кормящим женщинам.

Исходя из опыта клинических испытаний, можно сделать вывод, что рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер.

При приме рабепразола в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные действия: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.

Реакции классифицированы в соответствии с частотой встречаемости (часто 1/100, <,1/10, нечасто 1/1000, <,1/100, редко 1/10000, <,1/1000, очень редко <,1/10000, частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных)).

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко - острые системные аллергические реакции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Редко - гипомагниемия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печночных ферментов, редко - гепатит, желтуха, печночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко - интерстициальный нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко - буллезные высыпания, крапивница, очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Редко - миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы

Очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе прима рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным пострегистрационных исследований при приме ингибиторов протонного насоса возможно увеличение риска возникновения переломов (см. раздел Особые указания).

Система цитохрома 450

Рабепразол, как и другие ингибиторы протонного насоса), метаболизируется с участием системы цитохрома P-450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакологических или клинически значимых взаимодействий лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р-450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырхстороннем перекрстном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трх препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и С_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и С_max для рабепразола увеличились на 11% и 34% соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и С_max увеличились на 42% и 46% соответственно, для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, абсорбция которых зависит от pH. При одновременном приме с рабепразолом натрия, абсорбция кетоконазола в плазме крови уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приме Ульцернила с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или с атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прим с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прим атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прим пищи

В клиническом исследовании в ходе приме рабепразола натрия с обедннной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прим рабепразола натрия одновременно с обогащнной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако С_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей С_maxдля здоровых добровольцев после 20 дней прима 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прим ингибиторов протонного насоса и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонного насоса не проводилось.

Таблетки препарата Ульцернил нельзя разжвывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прим пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язвы анастомоза рекомендуется принимать внутрь 20 мг один раз в день. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения рекомендуется принимать внутрь по одной таблетке (20 мг) один раз в день. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать внутрь 20 мг один раз в день. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать по 20 мг один раз в день. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг один раз в день. Длительность лечения зависит от состояния пациента. Если после четырех недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента. После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь один раз в день по требованию.

При синдроме Золлингера-Эллисона и других состояниях, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг в день, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг в день при однократном приме или по 60 мг два раза в день. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых больных с синдромом Золлингера-Эллисона длительность лечения рабепразолом составляла до одного года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 2 раза в день по определнной схеме с соответствующей комбинаций антибиотиков. Рекомендуется курс лечения в течение 7 дней.

Пациенты с почечной и печночной недостаточностью. Коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется. У пациентов с легкой и умеренной степенью печночной недостаточности концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых пациентов. При назначении препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз в день продолжительностью до 8 недель. Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниями не установлена для пациентов детского возраста.

Симптомы:

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение:

Специфический антидот для препарата Ульцернил неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, и поэтому не выводится с помощью диализа. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке. Таблетки Ульцернил нельзя разжвывать или измельчать. Таблетки следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прим пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов препарата Ульцернил от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Ульцернил пациентам с тяжлыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжлыми нарушениями функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Ульцернил не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ингибиторами протонной помпы на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи асимптоматической и симптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьзными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающее замещение магния и отмены терапии ингибиторами протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать концентрацию магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Ульцернил другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н₂-рецепторов или ингибиторы протонной насоса.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прим ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения прима ингибиторов протонного насоса.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile.

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что препарат Ульцернил оказывает влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Упаковка

По 7 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и полиамида/алюминиевой фольги/ПЭ с осушителем/ПЭВП или в блистер из алюминиевой фольги и алюминиевой фольги/полиамида/ПВХ. По 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.