Риск миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола, - и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (см. раздел "Особые указания"). Ингибиторы изофермента CYP3А4 Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYP3А4, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффект потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYP3А4. Одновременное применение аторвастатина с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов. Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1 Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка ОАТР1В1. Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут. приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,7 раза (см. раздел "Способ применения и дозы"). Влияние угнетения функции транспортеров печеночного захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случае, если невозможно избежать одновременного применения таких препаратов, рекомендуется уменьшение дозы и контроль эффективности терапии.
Гемфиброзил/фибраты На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимально эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов. Эритромицин/кларитромицин При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").
Дилтиазем. Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено.
Итраконазол. Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок. Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови. Индукторы изофермента цитохрома CYP3A4 Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином, фенитоином, препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды. Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон. Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол. При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин. При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20%. Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин. При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась. Пероральные контрацептивы При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин. Терфенадин При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено. Варфарин Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.
Амлодипин. При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Фузидовая кислота. Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих статины, включая аторвастатин и физудовую кислоту. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Колхицин. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.
Эзетимиб. Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении аторвастатина и эзетимиба. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение. Другая сопутствующая терапия В клинических исследованиях аторвастатин применяли одновременно с гипотензивными препаратами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводилось. Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампревир, фосампревир с ритонавиром и нелфинавиром), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина.
| Препарат, дозировка | Аторвастатин |
|
|
|
| Доза (мг) | Изменение АuС | Изменение Сmах |
| Циклоспорин5,2 мг/кг/сут постоянная доза | 10 мг 1 раз/сутки, 28 дней | ^7,7 | ^9,7 |
| Типринавир500 мг 2 раза/сутки/ в течение 7 дней | 10 мг однократно | ^8,4 | ^7,6 |
| Телапревир750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней | 20 мг однократно | ^6,9 | ^9,6 |
| Боцепривир800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг однократно | ^2,30 | ^2,66 |
| Лопинавир400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 20 мг 1 раз в сутки, в | ^5,9 | ^1,7 |
| Саквинавир400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней | 40 мг 1 раз/сутки | ^2,9 | ^3,3 |
| Кларитромицин500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней | 80 мг 1 раз/сутки в в течение 8 дней | ^3,4 | ^4,4 |
| Дарунавир300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 в сутки, в течение 9 дней | 10 мг 1 раз/сутки в течение 4 дней | ^2,4 | ^1,3 |
| Итраконазол200 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней | 40 мг, однократно | ^2,3 | ^0,2 |
| Фосампревир700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 в сутки в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней | ^1,5 | ^1,8 |
| Фосапревир1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней | ^1,3 | ^3,0 |
| Нелфинавир1250 мг 2 раза сутки в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки в течение 28 дней | ^0,74 | ^1,2 |
| Грейпфрутовый сок240 мл один раз в сутки | 40 мг однократно | ^0,37 | ^0,16 |
| Дилтиазем240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней | 40 мг однократно | ^0,51 | ^0 |
| Эритромицин500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней | 10 мг однократно | ^0,33 | ^0,38 |
| Амлодипин10 мг однократно | 80 мг однократно
| ^0,15 | ^0,12 |
| Циметидин300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель | 10 мг один раз всутки в течение 2 недель
| v0,001 | v0,11 |
| Колестипол10 мг 2 раза в течение 28 недель | 40 мг один раз в сутки втечение 28 недель | не установлено | ^0,26 |
| Маалокс ТС30 мл один раз в сутки в течение 17 дней | 10 мг один раз в суткив течение 15 дней
| v0,33 | v0,34 |
| Эфавиренз600 мг один раз в сутки в течение 14 дней | 10 мг в течение 3 дней
| v0,41 | v0,01 |
| Рифампицин600 мг один раз в сутки в течение 7 дней (одновременное применение) | 40 мг однократно
| ^0,30 | ^1,72 |
| Рифампицин600 мг один раз в сутки в течение 5 дней (раздельный прием) | 40 мг однократно
| v0,80 | v0,40 |
| Гемфиброзил600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | 40 мг однократно | ^0,35 | v0,004 |
| Фенофибрат160 мг один раз в сутки в течение 7 дней | 40 мг однократно
| ^0,03 | ^0,02 |
Коэффициент изменения [(I-В)/В], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме; При значительном потреблении грейпфрутового сока (более 750 мл - 1,2 л в сутки) отмечали большое увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Сmах (до 0,71 раз); Образец взят однократно через 8-17 часов после приема препарата;
Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в исследовании отличаются от дозировок, которые применяются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении, скорее всего выше, чем наблюдаемое в исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
| Аторвастатин | Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка |
|
| Препарат/доза (мг) | Изменение АUС | Изменение Сmах |
| 80 мг один раз в в течение 15 дней | Антипирин, 600 мг однократно | ^0,03 | ^0,11 |
| 80 мг один раз в течение 14 дней | Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки в течение 20 дней | ^0,15 | ^0,20 |
| 40 мг один раз в сутки в течение 22 дней | Пероральные контрацептивы один раз в сутки в течение 2 месяцев
| ^0,28 | ^0,23 |
| - норэтиндрон 1 мг -этинилэстрадиол35 мкг | ^0,19 | ^0,30 |
| 10 мг однократно | Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | не меняется | не меняется |
| 10 мг один раз в течение 4 дней | Фосампревир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | v0,27 | v0,18 |
| 10 мг один раз в сутки в течение 4 дней | Фосампревир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней | не меняется | не меняется |
коэффициент изменения [(I-В)/В], где I - фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме.
