Фармакодинамика
Результаты фармакодинамики семаглутида для приема внутрь оценивались после 12 недель применения.
Гликемия натощак и постпрандиальная гликемия
Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) терапия семаглутидом привела к снижению концентрации глюкозы натощак на 22% и постпрандиальной концентрации глюкозы на 29% по сравнению с плацебо.
Секреция глюкагона
Семаглутид снижает постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо, а именно, к снижению постпрандиального глюкагонового ответа на 29%.
Опорожнение желудка
Семаглутид вызывает небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка (экспозиция парацетамола (AUC0-1ч) снижается на 31% в первый час после приема пищи), тем самым снижая скорость поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.
Концентрация липидов натощак и после приема пищи
По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 19% и 20%, соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и холестерина ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось на 24% и 21%, соответственно. Концентрация АпоВ48 снижалась как натощак, так и после приема пищи на 25% и 30%, соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Ребелсас® оценивались в восьми глобальных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (КИ) фазы IIIа. Из них семь КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как одно КИ оценивало в качестве основной цели сердечно-сосудистый (СС) исход.
В КИ были включены 8842 рандомизированных пациента с СД2 (5169 человек получали семаглутид), в том числе 1165 пациентов с умеренным нарушением функции почек. Средний возраст пациентов составил 61 год (от 18 до 92 лет), причем 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 8% – 75 лет и старше. Эффективность семаглутида сравнивали с плацебо или активным контролем (ситаглиптин, эмпаглифлозин и лираглутид).
Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), длительность сахарного диабета (СД), заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.
Монотерапия
В 26-недельном двойном слепом исследовании 703 пациента с СД2, недостаточно контролируемым диетой и физическими нагрузками, были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.
По результатам исследования (анализ данных 703 пациентов) монотерапия препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 0,9%, 1,2% и 1,4% по сравнению с 0,3% в группе плацебо (р <0,001 для всех дозировок).
Показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) на фоне монотерапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 0,9 ммоль/л, 1,5 ммоль/л и на 1,8 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,2 ммоль/л в группе плацебо (р=0,003, р<0,001, р<0,001 соответственно дозам).
На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,7 кг против снижения на 1,4 кг в группе плацебо (р<0,001). Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7%, составила 55%, 69%, 77% и 31% для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с эмпаглифлозином, оба в комбинации с метформином
В 52-недельном открытом КИ 822 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки или эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки, оба в комбинации с метформином.
На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 822 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки по сравнению с эмпаглифлозином 25 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,3% против снижения на 0,9%, соответственно (р <0,0001).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% на 26 неделе, составила 67% и 40% для препарата Ребелсас® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 66% и 43% для препарата Ребелсас® 14 мг и эмпаглифлозина 25 мг, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, или метформином совместно с производными сульфонилмочевины
В 78-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 1864 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозе 3 мг, 7 мг, 14 мг или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки (оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производными сульфонилмочевины).
На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 1397 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 7 мг и 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 1,0% и на 1,3% по сравнению со снижением на 0,8% на терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,001 для обеих доз, соответственно).
Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,2 ммоль/л и на 1,7 ммоль/л, соответственно, по сравнению с 0,9 ммоль/л в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,05, р<0,001 соответственно дозам).
На терапии препаратом Ребелсас® 7 мг и 14 мг в течение 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 2,2 кг и на 3,1 кг против снижения на 0,6 кг в группе терапии ситаглиптином 100 мг один раз в сутки (р<0,001 для обеих доз).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% на 26 неделе исследования, составила 44%, 56% и 32% для препарата Ребелсас® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% к завершению исследования на 78 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 39%, 45% и 29% для препарата Ребелсас® 7 мг, 14 мг и ситаглиптина 100 мг, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с лираглутидом и плацебо, все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2)
В 52-недельном двойном слепом исследовании с двойным маскированием 711 пациентов с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг, лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции или плацебо один раз в сутки (все в комбинации с метформином или метформином с ингибитором SGLT2).
На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 711 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки привела к статистически значимому снижению показателя НbА1c на 1,2% по сравнению со снижением на 1,1% в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р<0,0001 в отношении не меньшей эффективности) и по сравнению со снижением на 0,2% в группе плацебо (р<0,0001).
Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 2,0 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р<0,0001).
На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 4,4 кг против снижения на 3,1 кг в группе терапии лираглутидом 1,8 мг в виде подкожной инъекции один раз в сутки (р=0,0003) и по сравнению со снижением на 0,5 кг в группе плацебо (р<0,0001).
Доля пациентов, достигших HbA1c <7% на 26 неделе исследования, составила 68%, 62% и 14% для препарата Ребелсас® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% к завершению исследования на 52 неделе, составила 61%, 55% и 15% для препарата Ребелсас® 14 мг, лираглутида 1,8 мг и плацебо, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с плацебо, оба в комбинации с монотерапией базальным инсулином или метформином, или производными сульфонилмочевины, или с комбинацией метформина и базального инсулина или с комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины у пациентов с умеренным нарушением функции почек
В 26-недельном двойном слепом исследовании 324 пациента с СД2 и умеренным нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м?) были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг или плацебо один раз в сутки. Препарат исследования был добавлен к стабильному режиму гипогликемической терапии.
На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 324 пациентов) терапия препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо привела к статистически значимому снижению показателей HbA1c на 1,0% по сравнению с 0,2% в группе плацебо (р<0,0001). Показатель ГПН на фоне терапии препаратом Ребелсас® 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,5 ммоль/л по сравнению с 0,4 ммоль/л в группе плацебо (р<0,05).
На терапии препаратом Ребелсас® 14 мг было получено статистически значимое снижение массы тела на 3,4 кг по сравнению со снижением на 0,9 кг в группе плацебо (р<0,0001).
Доля пациентов, достигших HbA1c <7%, составила 58% и 23% для препарата Ребелсас® 14 мг и плацебо, соответственно.
Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с метформином, ингибиторами SGLT2, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами. Исследование гибкой коррекции дозы
В 52-недельном открытом исследовании 504 пациента с СД2 были рандомизированы в группы терапии препаратом Ребелсас® (гибкая коррекция дозы 3 мг, 7 мг и 14 мг один раз в сутки) или ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами (метформин, ингибиторы SGLT2, производные сульфонилмочевины или тиазолидиндионы). Дозу препарата Ребелсас® корректировали каждые 8 недель в зависимости от гликемического ответа пациента и его переносимости. Доза ситаглиптина 100 мг была фиксированной.
На 52 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 504 пациентов) количество пациентов, получающих терапию семаглутидом в дозах 3 мг, 7 мг и 14 мг, составило примерно 10%, 30% и 60%, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7%, составила 58% и 25% для гибкой дозы препарата Ребелсас® один раз в сутки и ситаглиптина в фиксированной дозе 100 мг, соответственно (р<0,001). Шанс достижения целевого значения HbA1c < 7% для гибкой дозы препарата Ребелсас® один раз в сутки был в 4,4 больше в сравнении с шансом на терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р<0,0001).
Терапия гибкой дозой препарата Ребелсас® один раз в день привела к статистически значимому снижению показателя массы тела на 2,6 кг в сравнении со снижением на 0,7 кг в группе терапии ситаглиптином в фиксированной дозе 100 мг (р<0,001).
Семаглутид (препарат Ребелсас®) по сравнению с плацебо в комбинации с инсулином
В 52-недельном двойном слепом исследовании (основной конечный показатель на 26 неделе) 731 пациент с СД2, недостаточно контролируемым на терапии инсулином (базальным, базальным/болюсным или двухфазным) с метформином или без него, был рандомизирован в группы терапии препаратом Ребелсас® в дозах 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в сутки.
На 26 неделе (первичная конечная точка – анализ данных 731 пациента) терапия препаратом Ребелсас® 3 мг, 7 мг и 14 мг привела к статистически значимому снижению показателя HbA1c на 0,6%, на 0,9% и на 1,3% по сравнению с 0,1% в группе плацебо (р<0,0001 для всех доз).
Показатель ГПН в группе терапии препаратом Ребелсас® в дозах 7 мг и 14 мг раз в сутки в течение 26 недель снизился на 1,1 ммоль/л и на 1,3 ммоль/л, соответственно, по сравнению с увеличением на 0,3 ммоль/л в группе плацебо (р<0,0001 для обеих доз).
На терапии препаратом Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг в течении 26 недель было получено статистически значимое снижение массы тела на 1,4 кг, на 2,4 кг и на 3,7 кг против снижения на 0,4 кг в группе плацебо (р<0,05, р<0,001, р<0,001 соответственно дозе).
Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% на 26 неделе исследования, составила 28%, 43%, 58% и 7% для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно. Доля пациентов, достигших целевого значения HbA1c <7% к окончанию исследования на 52 неделе, сохранялась примерно в том же соотношении 29%, 40%, 54% и 9% для препарата Ребелсас® 3 мг, 7 мг, 14 мг и плацебо, соответственно.
Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему
3183 пациента с СД2 и высоким сердечно-сосудистым (СС) риском были рандомизированы в двойное слепое КИ в группы терапии препаратом Ребелсас® 14 мг один раз в сутки или плацебо в дополнение к стандартному лечению. С учетом ранее проведенного исследования по влиянию на сердечно-сосудистую систему (ССС) в отношении инъекционной формы семаглутида, протокол исследования был нацелен на подтверждение безопасности терапии препаратом Ребелсас® 14 мг, в связи с чем исследование было ограничено по времени: медиана периода наблюдения составляла 16 месяцев.
Первичная конечная точка представляла собой время от рандомизации до первого большого сердечно-сосудистого события (БССС), такого как смерть по причине СС патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.
Пациенты, подходящие для включения в исследование, были в возрасте 50 лет или старше и с установленным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и/или хронической болезнью почек, или в возрасте 60 лет или старше только с факторами риска развития ССЗ. В общей сложности 1797 пациентов (56,5%) имели ССЗ без хронической болезни почек, 354 (11,1%) имели только хроническую болезнь почек и 544 (17,1%) имели как ССЗ, так и болезни почек. 488 пациентов (15,3%) имели только факторы риска развития ССЗ. Средний возраст на момент включения в исследование составил 66 лет, 68% пациентов были мужчинами. Средний стаж СД составлял 14,9 лет, средний ИМТ составлял 32,3 кг/м?. Инсульт или инфаркт миокарда был в анамнезе у 11,7% и 36,1% пациентов, соответственно.
Общее количество первых БССС было 137: 61 (3,8%) при применении семаглутида и 76 (4,8%) при применении плацебо, тем самым у пациентов в группе терапии препаратом Ребелсас® продемонстрировано численное снижение на 21% частоты БССС в сравнении с пациентами в группе плацебо, отношение рисков 0,79 (0,57, 1,11), что достигало исходной цели исследования – продемонстрировать отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска на терапии Ребелсас® (р<0,001).
Результаты анализа в отношении компонентов первичной конечной точки были следующими: смерть по причине СС патологии – 0,9% случаев при применении семаглутида и 1,9% случаев при применении плацебо (снижение частоты событий на 51%); инфаркт миокарда без смертельного исхода – 2,3% случаев при применении семаглутида и 1,9% случаев при применении плацебо (нет различий в пользу семаглутида); инсульт без смертельного исхода – 0,8% случаев при применении семаглутида и 1,0% случаев при применении плацебо (численное уменьшение частоты событий на 26%). Смерть по любым причинам возникла у 1,4% пациентов в группе семаглутида и у 2,8% пациентов в группе плацебо (снижение частоты событий на 49%).
Масса тела
На терапии семаглутидом к окончанию исследования у 27-45% пациентов было достигнуто снижение массы тела на ?5%, а у 6-16% было достигнуто снижение массы тела на ?10% при применении семаглутида, по сравнению с 12-39% и 2-8%, соответственно, при применении активных препаратов сравнения.
Артериальное давление
Терапия препаратом Ребелсас® привела к снижению систолического АД на 2-7 мм рт. ст.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения препарата Ребелсас® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлены.
Фармакокинетика
Абсорбция
Семаглутид для перорального применения обладает низкой абсолютной биодоступностью и вариабельным всасыванием. Ежедневное применение препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с длительным периодом полувыведения уменьшает суточные колебания экспозиции.
Фармакокинетические свойства семаглутида были всесторонне изучены на здоровых добровольцах и пациентах с СД2. Максимальная концентрация семаглутида в плазме крови после приема внутрь достигалась через 1 час после применения препарата. Равновесная концентрация препарата была достигнута спустя 4-5 недель применения препарата один раз в сутки. У пациентов с СД2 средние равновесные концентрации составляли приблизительно 6,7 нмоль/л и 14,6 нмоль/л при применении семаглутида 7 мг и 14 мг, соответственно; при этом 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 7 мг, имели среднюю концентрацию между 1,7 и 22,7 нмоль/л, а 90% пациентов, получавших терапию семаглутидом в дозе 14 мг, имели среднюю концентрацию между 3,7 и 41,3 нмоль/л. Системная экспозиция семаглутида увеличивалась пропорционально введённой дозе.
Основываясь на данных, полученных в условиях in vitro, натрия салкапрозат облегчает всасывание семаглутида. Всасывание семаглутида преимущественно происходит в желудке. Расчетная биодоступность семаглутида после приема внутрь составляет приблизительно 1%. Межиндивидуальная вариабельность абсорбции была высокой (коэффициент вариации составлял примерно 100%). Оценка внутрииндивидуальной вариабельности биодоступности не была достоверной.
Абсорбция семаглутида снижается, если препарат принимается вместе с пищей или с большим количеством воды. Более длительный интервал между приемом препарата и приемом пищи приводит к увеличению всасывания.
Распределение
У пациентов с СД2 расчетный абсолютный объем распределения составляет приблизительно 8 л. Семаглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%).
Метаболизм
Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной структуры с последующим бета-окислением жирной кислоты боковой цепи. В метаболизме семаглутида, по-видимому, участвует фермент нейтральная эндопептидаза (НЭП).
Выведение
Основными путями выведения производных семаглутида является выведение с мочой и калом. Приблизительно 3% от принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного семаглутида. С периодом полувыведения примерно 1 неделя семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 недель после того, как пациент примет последнюю дозу. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составляет примерно 0,04 л/ч.
Переход между пероральным применением и подкожным (п/к) введением.
Влияние перехода между пероральным применением и п/к введением семаглутида трудно прогнозировать из-за высокой фармакокинетической вариабельности перорального семаглутида. Экспозиция после перорального применения семаглутида 14 мг один раз в сутки сравнима с таковой при применении семаглутида в дозе 0,5 мг для п/к введения один раз в неделю. Пероральная доза, эквивалентная 1,0 мг семаглутида для п/к введения, не была установлена.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных в ходе КИ, включавших пациентов в возрасте до 92 лет, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.
Пол
Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида.
Расовая и этническая принадлежность
Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, монголоидная) и этническая принадлежность (испанцы или латиноамериканцы, не испанцы и не латиноамериканцы) не влияли на фармакокинетику семаглутида.
Масса тела
Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Семаглутид обеспечивал надлежащую системную экспозицию в диапазоне массы тела от 40 до 188 кг по данным КИ.
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и нарушением функции почек на основании данных исследований фазы IIIа.
Печёночная недостаточность
Печёночная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивали у пациентов с легкой, средней или тяжелой печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки.
Заболевание верхних отделов ЖКТ
Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит и/или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Фармакокинетические свойства оценивали у пациентов с СД2 с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта или без них, получавших в течение 10 дней подряд семаглутид один раз в сутки. Это также было показано для пациентов с СД2 и заболеванием верхних отделов ЖКТ на основании данных исследований фазы IIIа.
Внешний вид товара может отличаться от фотографии
